2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutic drugs targeting the mechanism of differentiation abnormality for tuberous sclerosis complex
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26460398
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
小林 敏之 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40260070)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小池 正人 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80347210)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 結節性硬化症 / モデル動物 / ES細胞 / Tsc2遺伝子 / 細胞分化 / 腫瘍 / mTORC1 / ラパマイシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、Tsc2ホモ変異体における遺伝子発現異常の分子基盤の解明を進めるため、エピゲノム異常と転写因子の発現異常についての調べを継続して行った。エピゲノム異常については、とりわけヒストンH3リジン4のトリメチル化(H3K4me3)が、野生型やヘテロ変異体に比してホモ変異体において低下していることが観察され、ラパマイシン処理によりその低下が回復することがわかった。従ってmTORC1依存的なH3K4me3の低下による、何らかの遺伝子発現の低下が病態発生に関わっていることが示唆された。一方、発生分化に重要な役割を果たすCdx2の発現がホモ変異体において亢進していることが明らかとなった。奇形腫においては、ホモ変異体由来の奇形腫に特異的であり、ラパマイシン処理により消失する異常な組織構造の一部においてCdx2の発現が亢進していることがわかった。野生型やヘテロ変異体にも共通して認められる分化した腺管構造においてもCdx2の発現が観察された。これらのことから、Cdx2は特定の細胞系譜の分化に重要な役割をはたしており、その異常がホモ変異体の組織文化異常を惹起している可能性が示唆された。今後、これらのエピゲノム異常とCdx2の発現異常の接点などを調べていくことが肝要となる。培養下における脳神経系細胞への分化誘導については分化誘導の効率化に時間を要し、今年度までの成果として結果を明確に示すことができなかった。しかしながら、本研究で構築しているシステムは今後のin vitro、in vivoの病態発生解析実験に有用なツールとなる。
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Research Products
(2 results)
