Investigation of epigenetic mechanisms regulating the development and biological properties of malignant mesothelioma

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460444
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 辻村 亨 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (20227408)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鳥井 郁子 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (70207661) [Withdrawn] ; 佐藤 鮎子 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20419823) ; 篠原 義康 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (60723509) ; 工藤 朝雄 兵庫医科大学, 医学部, ポストドクター (60709781) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 悪性中皮腫 / エピジェネティクス / EZH2 / 細胞増殖

Outline of Annual Research Achievements

EZH2（ヒストンH3メチル化酵素）は、エピジェネティック機構の中心的な役割を果たすポリコーム群タンパク質複合体の構成分子である。これまでに、EZH2発現抑制中皮腫細胞やEZH2高発現中皮細胞を作製し、in vitro実験および免疫不全マウス移植実験を行い、EZH2が悪性中皮腫の増殖や浸潤に関与することを示してきた。本年度は、胸膜肺全摘術を施行した悪性中皮腫患者を対象にして、EZH2発現の強度と術後予後との関連を調べた。EZH2高発現群の全生存期間は、EZH2低発現群に比べて有意に短く、特に腫瘍辺縁部にEZH2を高発現する症例の予後は極めて不良であった。EZH2が制御する浸潤関連分子が予後に深く関与している可能性がある。昨年度、遺伝子発現プロファイルを比較して見出したEZH2高発現中皮腫細胞に強く発現する血管新生因子(X)については、その発現を抑制する中皮腫細胞を作製し、in vitro実験および免疫不全マウス移植実験を行った結果、悪性中皮腫の遊走能や造腫瘍能に関与することがわかった。また、EZH2高発現中皮腫細胞において低発現しているがん抑制遺伝子(Y)については、発現の強度と細胞増殖能に負の相関関係を認めた。以上より、EZH2は、種々の遺伝子の発現を制御して、細胞増殖や浸潤などに関与していると考えられる。BAP1（脱ユビキチン化酵素）は、クロマチンリモデリングを誘導することで、多くの遺伝子を転写調節する。悪性中皮腫の多くに、BAP1遺伝子の変異が見出されているので、胸膜肺全摘術を施行した悪性中皮腫患者を対象にしてBAP1発現と術後予後との関連を調べたが、BAP1発現陽性群（野生型BAP1群）とBAP1発現陰性群（変異型BAP1群）の予後に有意な差を認めなかった。BAP1発現の生物学的意義については更なる検討が必要である。

Research Products

• [Journal Article] Immunohistochemical detection of MTAP and BAP1 protein loss for mesothelioma diagnosis: Comparison with 9p21 FISH and BAP1 immunohistochemistry. (2017)
  • Author(s): Hida T, Hamasaki M, Matsumoto S, Sato A, Tsujimura T, Kawahara K, Iwasaki A, Okamoto T, Oda Y, Honda H, Nabeshima K.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 104 Pages: 98-105
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.12.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness of p16/CDKN2A fluorescence in situ hybridization and BAP1 immunohistochemistry for the diagnosis of biphasic mesothelioma. (2016)
  • Author(s): Wu D, Hiroshima K, Yusa T, Ozaki D, Koh E, Sekine Y, Matsumoto S, Nabeshima K, Sato A, Tsujimura T, Yamakawa H, Tada Y, Shimada H, Tagawa M.
  • Journal Title: Annals of Diagnostic Pathology Volume: 26 Pages: 31-37
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-density array-CGH with targeted NGS unmask multiple noncontiguous minute deletions on chromosome 3p21 in mesothelioma. (2016)
  • Author(s): Yoshikawa Y, Emi M, Hashimoto-Tamaoki T, Ohmuraya M, Sato A, Tsujimura T, Hasegawa S, Nakano T, Nasu M, Pastorino S, Szymiczek A, Bononi A, Tanji M, Pagano I, Gaudino G, Napolitano A, Goparaju C, Pass HI, Yang H, Carbone M.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 113 Pages: 13432-13437
  • DOI: 10.1073/pnas.1612074113
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] BAP1 immunohistochemistry and p16 FISH results in combination provide higher confidence in malignant pleural mesothelioma diagnosis: ROC analysis of the two tests. (2016)
  • Author(s): Hida T, Hamasaki M, Matsumoto S, Sato A, Tsujimura T, Kawahara K, Iwasaki A, Okamoto T, Oda Y, Honda H, Nabeshima K.
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 66 Pages: 563-570
  • DOI: 10.1111/pin.12453
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low homozygous/high heterozygous deletion status by p16 FISH correlates with a better prognostic group than high homozygous deletion status in malignant pleural mesothelioma. (2016)
  • Author(s): Hamasaki M, Matsumoto S, Abe S, Hamatake D, Kamei T, Hiroshima K, Kawahara K, Sato A, Tsujimura T, Nakatani Y, Yoshida Y, Iwasaki A, Nabeshima K.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 99 Pages: 155-161
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.07.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trimodality strategy for treating malignant pleural mesothelioma: results of a feasibility study of induction pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and postoperative hemithoracic radiation (Japan Mesothelioma Interest Group 0601 Trial) (2016)
  • Author(s): Hasegawa S, Okada M, Tanaka F, Yamanaka T, Soejima T, Kamikonya N, Tsujimura T, Fukuoka K, Yokoi K, Nakano T.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 21 Pages: 523-530
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0925-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Utility of liquid-based cytology in the diagnosis of malignant pleural mesothelioma (2016)
  • Author(s): Tsujimura T, Sato A, Shinohara Y, Sumida A, Nakanishi T, Sato G, Ishida M, Torii Y, Shimizu S.
  • Organizer: The 19th International Congress of Cytology
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-05-30 – 2016-06-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical, cytological, and molecular biological approaches to the diagnosis of early mesothelioma (2016)
  • Author(s): Tsujimura T, Sato A, Shinohara Y, Sumida A, Hasegawa S, Nakano T.
  • Organizer: The 19th International Congress of Cytology
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-05-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 悪性胸膜中皮腫における液状化検体細胞診の有用性の検討 (2016)
  • Author(s): 佐藤鮎子, 篠原義康, 清水重喜, 隅田安由美, 中野孝司, 長谷川誠紀, 鍋島一樹, 辻村 亨
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台）
  • Year and Date: 2016-05-13
• [Presentation] 悪性中皮腫細胞株におけるオートファジーの役割 (2016)
  • Author(s): 篠原義康, 佐藤鮎子, 隅田安由美, 辻村 亨
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（仙台）
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] Relationship of PD-L1 Expression and Prognosis in Epithelioid Mesothelioma (2016)
  • Author(s): Tsujimura T, Kudo T, Shinohara Y, Sato A, Shimizu S, Daimon T, Hasegawa S, Nakano T.
  • Organizer: 13th International Conference of the International Mesothelioma Interest Group
  • Place of Presentation: Birmingham, UK
  • Year and Date: 2016-05-03
  • Int'l Joint Research