13C-ナプロキセン呼気試験によるNSAID潰瘍リスク評価と個別化療法の確立

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460935
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 古田 隆久 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (10303546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大澤 恵 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (10397391) ; 松山 幸弘 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20312316) ; 杉本 健 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20529507) ; 渡邉 裕司 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50262803) ; 難波 宏樹 浜松医科大学, 医学部, 教授 (60198405) ; 小川 法良 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (80308618) ; 杉本 光繁 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (80397398)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: Naproxen / 呼気試験 / 13CO2 / Prostaglandin / CYP2C9

Outline of Annual Research Achievements

13C-Naproxen呼気試験における至適13C-Naproxen投与量の決定、至適呼気採取ポイントの決定・確認を行った。
15名の健常ボランティアに対して、Naproxenの代謝に関わるCYP2C9の遺伝子多型検査を行った。15名中13名はCYP2C9*1/*1 であり、残り２名が*1/*3であった。13C-Naproxenの100 mg内服後、0、5、10、15、20、25、30、40、50、60、80、100、120、150、180、210、240分後及び24時間後に呼気を採取し呼気中の13CO2を測定した。すると、100mgでは呼気中に13C02が殆ど検出されなかった。そのため、200mg内服にて同様の検討を行ったが、呼気中の13CO2濃度値は低かった。そこで、300mg内服にて再度検討を行った。すると、4-5　Δ‰の値を得ることができた。そして、パラメータとして、0-2時間の値のAUCを計算したところ（AUC0-2 of ⊿ 13CO2）、CYP2C9の*1/*1と*1/*3の例での比較を考えた場合には、両群での有意差を認めることができ、CYP2C9の活性の違いを反映させることが考えられるため今後の検討は300 mgの内服とし、そのパラメーターは内服後2時間までの値のAUCとすることとした。そして、同時に血清のProstaglangin E2濃度を測定したところ、基礎値との変化率に関して、有意な相関をみとめ、NSAID内服時の血清PGE2への影響を反映することが確認された。即ち、13C-Naproxen呼気試験は、血中ナプロキセンの動態を反映するとともに、そのPGE2への影響を反映できるため、ナプロキサンによるCOX阻害による種々の傷害の予測マーカーになると考えられた。
現在、NSAID内服中の患者でのデータも取り始めており、研究はほぼ当初の予定どおりに遂行している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成26年度は、13C-Naproxen呼気試験における至適13C-Naproxen投与量の決定、至適呼気採取ポイントの決定・確認であり、それは行う事ができた。従って、研究は予定どおりに進んでいると考えられる。当初は、過去の13CO2を用いた試験の様に、100 mgでの投与が可能であると想定していたが、結局300mgが必要ということで、基礎的検討にやや時間がかかったが、今後の検査の方法が確定したため、以降の検討も着実に遂行可能であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

健常ボランティアでの前向き試験の検討（急性期試験）、患者での前向き試験の検討を行う。内視鏡検査にて異常を認めないH. pylori陰性のボランティアを３群にわけ、Loxoprofen　６０ｍｇ　１日３回投与のみを行うNSAID単独投与群、Loxoprofen　６０ｍｇ　１日３回投与にEsomeprazole 20 mgを併用するNSAID + PPI内服群、そして、13C-Naproxenにてリスク評価を行い、高リスク群のみにEsomeprazole 20 mgを併用した個別化療法群の３群を設定し、内服３日目の胃粘膜傷害を内視鏡的に評価し、個別化療法群がNSAID+PPI内服群に対して非劣性、NSAID単独内服群に比して有意に粘膜傷害が軽微であることかを検証する。また、事前の内視鏡検査にて異常を認めないH. pylori陰性でNSAIDを長期に内服する患者に対して、無作為に２群にわけ、NSAID内服に際してEsomeprazole 20 mgを併用するNSAID + PPI併用群、そして、13C-Naproxenにてリスク評価を行い、高リスク群のみにEsomeprazole 20 mgを併用した個別化療法群の２群を設定し、内服開始６ヶ月、１年後、および必要に応じて内視鏡検査を行い、個別化療法群がNSAID+PPI併用群に対して非劣性であることかを検証する。整形外科や膠原病内科の協力を得て症例をエントリーしていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Influence of Prostate Stem Cell Antigen Gene Polymorphisms on Susceptibility to Helicobacter pylori-associated Diseases: A Case-control Study (2015)
  • Author(s): 97.Ichikawa H, Sugimoto M, Uotani T, Sahara S, Yamade M, Iwaizumi M, Yamada T, Osawa S, Sugimoto K, Miyajima H, Yamaoka Y, Furuta T.
  • Journal Title: Helicobacter Volume: 20 Pages: 106-113
  • DOI: 10.1111/hel.12183
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effect of dosing schemes of amoxicillin on eradication rates of Helicobacter pyloriHelicobacter pylori with amoxicillin-based triple therapy (2014)
  • Author(s): Furuta T, Sugimoto M, Yamade M, Uotani T, Sahara S, Ichikawa H, Yamada T, Osawa S, Sugimoto K, Watanabe H, Umemura K
  • Journal Title: J Clin Pharmacol Volume: 54 Pages: 258-266
  • DOI: 10.1002/jcph.195.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Eradication of H. pylori infection in patients allergic to penicillin by the triple therapy with a PPI, metronidazole and sitafloxacin (2014)
  • Author(s): Furuta T, Sugimoto M, Yamade M, Uotani T, Sahara S, Ichikawa H, Kagami T, Yamada T, Osawa S, Sugimoto K, Watanabe H, Umemura K.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 53 Pages: 571-575
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sitafloxacin-based third-line rescue regimens for Helicobacter pylori infection in Japan. (2014)
  • Author(s): Furuta T, Sugimoto M, Kodaira C, Nishino M, Yamade M, Uotani TSahara S, Ichikawa H, Yamada T, Osawa S, Sugimoto K, Watanabe H, Umemura K.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 29 Pages: 487-493
  • DOI: 10.1111/jgh.12442.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comparison of acid inhibition with standard dosages of proton pump inhibitors in relation to CYP2C19 genotype in Japanese (2014)
  • Author(s): 91.Sugimoto M, Shirai N, Nishino M, Kodaira C, Uotani T, Sahara S, Ichikawa H, Kagami T, Sugimoto K, Furuta T.
  • Journal Title: Eur J Clin Pharmacol Volume: 70 Pages: 1073-1078
  • DOI: 10.1007/s00228-014-1713-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] PGxの進歩と臨床薬理への応用 (2014)
  • Author(s): 古田 隆久
  • Organizer: 第35回 日本臨床薬理学会総会
  • Place of Presentation: 松山市
  • Year and Date: 2014-12-04 – 2014-12-06
  • Invited
• [Presentation] 除菌後血清ペプシノゲン（PG）値からの除菌前の萎縮性胃炎、PG法の陽性・陰性の推定 (2014)
  • Author(s): 古田隆久、佐原秀、市川仁美
  • Organizer: JDDW2014
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [Presentation] Personalised treatment (2014)
  • Author(s): Furuta T
  • Organizer: XXVIIth International Workshop on Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer
  • Place of Presentation: Rome
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
  • Invited
• [Presentation] Personalized Therapy for H. pylori Infection Based on Automated SNP Analysis. (2014)
  • Author(s): Furuta T, Sugimoto M, Yamade M, Uotani T, Sahara S, Ichikawa H, Kagami T, Iwaizumi M, Yamada T, Osawa S, Sugimoto K
  • Organizer: DDW 2014
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2014-05-02 – 2014-05-06
• [Presentation] Role of CYP2C19 in antiplatelet thrapy and PPIs. (2014)
  • Author(s): Furuta T
  • Organizer: 第4回国際交流フォーラム 第100回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-04-23 – 2014-04-26
  • Invited