2014 Fiscal Year Research-status Report
病原性メモリーリンパ球の包括的制御によるIBD新規治療法の開発
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26460963
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
藤井 俊光 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (30547451)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永石 宇司 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (60447464)
渡辺 守 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 下部消化管学（小腸、大腸） / 炎症性腸疾患 / 新規治療 / 腸管免疫 / リンパ球動態制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患（IBD）の治療は生物学的製剤の登場で激変したものの、未だに社会的問題となっている。病変の粘膜治癒なくして臨床的寛解のみでは遷延、再燃していずれ腸管切除に至るリスクを秘めているのが現状である。抗TNF療法の無効例や効果減弱例の増加もIBD診療の新たな問題である。したがってIBDの遷延化や再燃の阻止に向けて、単一分子を標的とするだけでなく、病原性メモリーリンパ球を包括的に制御する必要性を我々は提唱する。本研究ではこれまで我々が見いだしてきたIBD特異的な免疫学的異常に着目し、病原性メモリー細胞のtrafficking制御を標的とした、これまでと全く異なる概念に基づいた新規治療法の可否に関して独自に検討を行っており、最終的にIBDに対する新規治療法の開発基盤樹立を目的としている。
IBDにおける特異的な免疫学的異常、特に病原性T細胞のS1P/S1P受容体システムに関した知見をリンパ球動態制御による治療に応用するために、平成26年度において研究実施計画に沿って１）マウス病原性メモリー細胞の同定およびそのtrafficking制御ex vivoモデルの確立を行った。その結果、既報にあるナイーブT細胞のみならず病原性メモリーT細胞(CD4+CD44hiCD62L- TEM細胞)にもS1P受容体が発現していることがわかった。in vitroにおいてfingolimodは単離したこれらの細胞に対しアポトーシスを誘導せず、各種細胞表面抗原の発現、ホーミング受容体の発現に影響をしなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在in vitroにおける病原性メモリーT細胞(CD4+CD44hiCD62L- TEM細胞)へのfingolimodの活性化マーカーをはじめとする細胞表面抗原への影響、ホーミング受容体発現への影響、アポトーシス誘導への影響について解析済みである。現在すでにナイーブ腸炎モデルが確立され、ナイーブ腸炎モデルに対するfingolimodの有効性の探索を開始している。腸上皮幹細胞の単離による、三次元培養法に基づく腸上皮オルガノイドへのfingolimodの影響については条件調整を行っている段階である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在ナイーブT細胞移入腸炎モデルに対してfingolimodが腸炎を抑制するかを検討している。さらに病原性メモリーT細胞(CD4+CD44hiCD62L- TEM細胞)移入モデルの作成が進行中で、同モデルに対してもfingolimodの腸炎抑制効果を検討する予定である。メモリー腸炎モデルにおいてもfingolimodが腸炎を抑制するのであれば、既存のfingolimodが二次リンパ節にリンパ球を隔離し免疫抑制作用を発揮するという機序では腸炎抑制効果の説明は困難である。二次リンパ節が欠損したマウスにおける新規腸炎モデルを作成し、この新規腸炎モデルに対しさらにfingolimodの腸炎抑制作用を解析することも検討している。
ナイーブ腸炎および病原性メモリーT細胞移入腸炎モデルに対するfingolimodの腸炎抑制効果の検討をしている。有効であれば、fingolimodの新規の効果発現機序の解明のために、さらに二次リンパ組織欠損腸炎モデルの樹立を行い、同モデルでのfingolimodの有効性および骨髄病原性T細胞への影響の検討するため、二次リンパ組織の欠損したマウスモデルを作成し、病原性メモリーT細胞を移入し腸炎モデルを作成する。同モデルに対してfingolimodの腸炎抑制効果、リンパ球数変化、細胞表面抗原発現の差異などを解析し、リンパ球再循環制御のについて解析を行う。
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| Causes of Carryover |
試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
検討する数・種類を拡大して解析を行うため、試薬を増量して購入する予定である。
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[Journal Article] RIPK3 regulates p62-LC3 complex formation via the caspase-8-dependent cleavage of p62.2015
Author(s)
Matsuzawa Y, Oshima S, Nibe Y, Kobayashi M, Maeyashiki C, Nemoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 456
Pages: 298-304
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Myosin light chain kinase expression induced via tumor necrosis factor receptor 2 signaling in the epithelial cells regulates the development of colitis-associated carcinogenesis.2014
Author(s)
Suzuki M, Nagaishi T, Yamazaki M, Onizawa M, Watabe T, Sakamaki Y, Ichinose S, Totsuka M, Oshima S, Okamoto R, Shimonaka M, Yagita H, Nakamura T, Watanabe M
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9
Pages: e88369
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] TNFR2 signaling in the epithelia may be involved in the development of colitis-associated tumor.2014
Author(s)
Watabe T, Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Jose N, Tokai A, Hosoya A, Totsuka M, Yagita H, Watanabe M
Organizer
第43回日本免疫学会総会学術集会
Place of Presentation
京都国立国際会議場 (京都府)
Year and Date
2014-12-12 – 2014-12-12
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