Elucidation of epigenetic regulation of hepatitis B virus replication and its therapeutic application

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460985
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田中 康雄 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40422290)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948) ; 建石 良介 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (50444089)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: HBV / エピジェネティクス / cccDNA / ヒストンアセチル化 / HBV再活性化

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではB型肝炎ウイルス(HBV)の複製の鋳型covalently closed circular DNA(cccDNA)からの転写のエピジェネティクス制御機構の解明とグルココルチコイドのHBV 複製への影響の検討を行った。
前年度の検討では、HBV DNAを導入したヒト肝癌細胞株HepG2.2.15をグルココルチコイドの一つであるデキサメタゾンで刺激したところ、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるTrichostatin-A(TSA)による刺激と同様にHBVの転写上昇とcccDNAヒストンH3/H4のアセチル化が認められ、エピジェネティックな機序の関与が示唆された。
その機序を検討したところ、デキサメタゾンはヒストンアセチル基転移酵素（Histone acetyl transferase; HAT）であるGCN5、PCAF、CBPをpgRNAの転写が開始されるコア・プロモーター領域へ誘導することがわかった。さらにHAT阻害剤であるCPTH2（GCN5 阻害剤）、Garcinol（PCAF/p300阻害剤）、C646（p300/CBP阻害剤） の作用を検討したところ、CPTH2はデキサメタゾンにより誘導されたHBV転写を減弱させた。
以上よりcccDNAはヒストンのアセチル化というエピジェネティクス制御機構によりHBV pgRNAの転写が誘導され、複製が亢進することが明らかとなった。さらにデキサメタゾンにより誘導されるHBV複製にもHATの分子群、特にGCN5によるエピジェネティックな機序が関与しており、GCN5阻害剤によるHBV増殖抑制の可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Sharpin promotes hepatocellular carcinoma progression via transactivation of Versican expression. (2016)
  • Author(s): Tanaka Y, Tateishi K, Nakatsuka T, Kudo Y, Takahashi R, Miyabayashi K, Yamamoto K, Asaoka Y, Ijichi H, Tateishi R, Shibahara J, Fukayama M, Ishizawa T, Hasegawa K, Kokudo N, Koike K.
  • Journal Title: Oncogenesis. Volume: 5 Pages: e277
  • DOI: 10.1038/oncsis.2016.76.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Stromal remodeling by the BET bromodomain inhibitor JQ1 suppresses the progression of human pancreatic cancer. (2016)
  • Author(s): Yamamoto K, Tateishi K, Kudo Y, Hoshikawa M, Tanaka M, Nakatsuka T, Fujiwara H, Miyabayashi K, Takahashi R, Tanaka Y, Ijichi H, Nakai Y, Isayama H, Morishita Y, Aoki T, Sakamoto Y, Hasegawa K, Kokudo N, Fukayama M, Koike K.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 7 Pages: 61469-61484
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11129.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A potent therapeutics for gallbladder cancer by combinatorial inhibition of the MAPK and mTOR signaling networks. (2016)
  • Author(s): Mohri D, Ijichi H, Miyabayashi K, Takahashi R, Kudo Y, Sasaki T, Asaoka Y, Tanaka Y, Ikenoue T, Tateishi K, Tada M, Isayama H, Koike K.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 51 Pages: 711-21
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1145-1.
  • Peer Reviewed