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2014 Fiscal Year Research-status Report

全エクソンシークエンスによる自己免疫性肝疾患の原因となる新規遺伝子の同定

Research Project

Project/Area Number 26460996
Research InstitutionShinshu University

Principal Investigator

梅村 武司  信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (30419345)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsAIH / PBC / HLA / M2BP
Outline of Annual Research Achievements

本研究は次世代シークエンサーを用いて、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変 (PBC) 患者の全エクソン領域のリシークエンシングを行い、真の疾患感受性遺伝子とその多型・変異を特定し、臨床応用へと展開することが目的である。
今年度はAIH患者156例におけるHLA遺伝子6座 (HLA-A、-B、 -C、;-DR、-DQ、-DP)のタイピングを行い、HLA-DRB1*04:05-DQB1*04:01ハプロタイプがAIHの発症と強く関連がある事を報告した。(Umemura et al. PLOS ONE 2014)さらに、このハプロタイプ保有者では血清IgG値、抗平滑筋抗体陽性率が高いことも明らかとした。肝不全発症例、肝癌発症例ではそれぞれHLA-DRB1*08:03-DQB1*06:01ハプロタイプ、DRB1*15:01-DQB1*06:02ハプロタイプが高率になることを発見した。
PBCについてもHLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03ハプロタイプが病態進行例、特に肝硬変、肝移植進行例に高率である事を報告している。さらに、STAT4遺伝子のSNPと抗核抗体の陽性率との関連性を明らかにした。(Joshita, Umemura et al. Disease Markers 2014) その他に肝の線維化の非侵襲的なマーカーであるM2BPGiをPBC症例で測定し、M2BPGiがPBCの肝線維化のステージと有意な相関(rho = 0.903, P <0.001)を示すこと、他の非侵襲的マーカーより優れていることを明らかにした。M2BPGiが2.0以上の症例では有意に肝不全発症、肝関連死と関連することを明らかとした。(Umemura et al. Am J Gastro 印刷中)

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AIHとPBCについてそれぞれ約150例と300例の検体が収集されている。全症例について通常のHLAタイピングは終了し、論文報告を行った。また、ランダムに抽出した検体をAIHとPBCについて30症例ずつ次世代シークエンサーで全HLA遺伝子のPCRを施行することに成功した。現在これらのHLAの塩基配列について報告の配列との相違などについて検討している。新しいアリルの発見もあり、投稿準備中である。

Strategy for Future Research Activity

現在進行中であるHLAのリシークエンシング解析を終了し、AIH, PBCの疾患感受性HLA遺伝子が存在するか決定する。AIH, PBCと疾患感受性HLA遺伝子を明らかにする事が可能となる予定である。
次に、全エクソン領域のゲノム配列の決定を15症例ずつ施行して、疾患に特異的な遺伝子変異が見つかるかどうか検討を行う。発見された変異について残りの検体でDNAタイピングを行い、最終的に疾患感受性を規定する多型・変異として正しいかどうか統計学的な解析を行い確認する予定である。

Causes of Carryover

本年度施行したHLAタイピングとM2BPGiの測定が安価に行えたこと、海外学会への参加を予定していたが諸事情で渡航できなくなり、旅費が使用されなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度のHLA全領域のリシークエンシングはH27年度の予算通りに行うことに加えて、全エクソン領域解析の消耗品購入に次年度使用額をあてることができるため解析可能な症例数をAIHとPBC5例ずつ増やす計画に変更する。
この計画変更により、より正確なデータ解析が行えると考えられる。

  • Research Products

    (10 results)

All 2015 2014

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Serum Wisteria floribunda Agglutinin-Positive Mac-2-Binding Protein Level Predicts Liver Fibrosis and Prognosis in Primary Biliary Cirrhosis2015

    • Author(s)
      Umemura T, Joshita S, Sekiguchi T, Usami Y, Shibata S, Kimura T, Komatsu M, Matsumoto A, Ota M, Tanaka E.
    • Journal Title

      The American Journal of Gastroenterology

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1038/ajg.2015.118

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Human leukocyte antigen class II haplotypes affect clinical characteristics and progression of type 1 autoimmune hepatitis in Japan2014

    • Author(s)
      Umemura T, Katsuyama Y, Yoshizawa K, Kimura T, Joshita S, Komatsu M, Matsumoto A, Tanaka E, Ota M.
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0100565

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] STAT4 gene polymorphisms are associated with susceptibility and ANA status in primary biliary cirrhosis2014

    • Author(s)
      Joshita S, Umemura T, Nakamura M, Katsuyama Y, Shibata S, Kimura T, Morita S, Komatsu M, Matsumoto A, Yoshizawa K, Ishibashi H, Tanaka E, Ota M.
    • Journal Title

      Disease Markers

      Volume: 727393 Pages: -

    • DOI

      10.1155/2014/727393

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] AST/platelet ratio index associates with progression to hepatic failure and correlates with histological fibrosis stage in Japanese patients with primary biliary cirrhosis2014

    • Author(s)
      Joshita S, Umemura T, Ota M, Tanaka E.
    • Journal Title

      Journal of Hepatology

      Volume: 61 Pages: 1443-5

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2014.07.036

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 原発性胆汁性肝硬変における血中サイトカイン・ケモカインの網羅的検討2015

    • Author(s)
      梅村武司、城下智、関口智裕、田中榮司
    • Organizer
      第51回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      熊本 ホテル日航熊本
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-22
  • [Presentation] 原発性胆汁性肝硬変の病態と関連するバイオマーカーの検討~サイトケラチン18とその断片~2015

    • Author(s)
      関口智裕、梅村武司、田中榮司
    • Organizer
      第51回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      熊本 ホテル日航熊本
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-22
  • [Presentation] 原発性胆汁性肝硬変患者におけるWFA+-M2BPの臨床的意義の検討2015

    • Author(s)
      梅村武司、城下智、田中榮司
    • Organizer
      第101回日本消化器病学会総会
    • Place of Presentation
      仙台 仙台国際センター
    • Year and Date
      2015-04-23 – 2015-04-25
  • [Presentation] 自己免疫性肝炎の病態と抗アクチンIgG抗体、抗Chromatin抗体との関連2014

    • Author(s)
      吉澤要、梅村武司、城下智、松本晶博、田中榮司
    • Organizer
      第50回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京 ホテルニューオータニ
    • Year and Date
      2014-05-29 – 2014-05-30
  • [Book] IgG4-related Autoimmune Hepatitis Autoimmune Lier Diseases Perspectives from Japan2014

    • Author(s)
      Umemura T
    • Total Pages
      305 (137-143)
    • Publisher
      Springer
  • [Book] Epidemiology and Natural History in Japan Autoimmune Lier Diseases Perspectives from Japan2014

    • Author(s)
      Yoshizawa K, Matsumoto A, Umemura T.
    • Total Pages
      305 (37-44)
    • Publisher
      Springer

URL: 

Published: 2016-05-27  

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