The role of FoxM1 transcription factor in the development of hepatic inflammation, liver fibrosis, and hepatocellular carcinoma: the study using conditional transgenic mice

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461001
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 吉田 雄一 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (30457014)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木曽 真一 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授 (40335352)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: FoxM1 / トランスジェニックマウス / 肝癌 / 肝内炎症 / 肝線維化

Outline of Annual Research Achievements

【目的】Forkhead Box M1(FoxM1)は細胞周期制御能を有するFoxファミリー転写因子であり、我々はこれまで、FoxM1が肝癌で過剰発現し癌進展や患者予後を規定することをヒト肝癌手術検体を用いて明らかにしてきた。今回我々は、肝細胞特異的にFoxM1の発現を調節可能なトランスジェニックマウスを作成し、肝細胞FoxM1の役割を解析した。【方法】Cre-LoxPシステム、Tet-onシステムを用いて、テトラサイクリン経口投与にて肝細胞特異的にFoxM1を発現誘導可能なトランスジェニックマウス（TetO7-FoxM1/Rosa26-LSL-rtTA/Alb-Cre(+)、以下TGマウス）を作製した。出生時より肝特異的にFoxM1を発現誘導し、8週齢及び24週齢で肝病態を評価した。対照としてTetO7-EGFP-FoxM1/Rosa26-LSL-rtTA/Alb-Cre(-)マウス（以下、WTマウス）を用いた。【成績】TGマウスでは血清ALT値（75.2 U/L vs 15.9 U/L、 p<0.05）、TUNEL陽性細胞数が増加(p<0.05)し、肝障害増強を認めた。肝内炎症関連分子のTNFα、CCL2に関して、それぞれ3.1倍（p<0.01）、14.9倍(p<0.05)）と有意に遺伝子発現の増加を認め、これらの遺伝子発現の増加は、FoxM1発現誘導の解除により有意に低下した。TGマウスから初代培養肝細胞を単離してFoxM1蛋白発現を誘導したところ、CCL2遺伝子発現の有意な増加を認めた。さらに、24週齢の検討では、WTマウスに比しTGマウスで肝線維化が有意に亢進した。【考案及び結語】肝細胞FoxM1がCCL2を介して肝内炎症の増強に寄与し、その後の肝線維化に寄与している可能性が示唆された。FoxM1は肝発癌のみならず、炎症、線維化にも寄与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Increased expression of Forkhead box M1 transcription factor is associated with clinicopathological features and confers a poor prognosis in human hepatocellular carcinoma. (2017)
  • Author(s): Egawa M, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Furuta K, Kamada Y, Chatani N, Hamano M, Kiso S, Hikita H, Tatsumi T, Eguchi H, Nagano H, Doki Y, Mori M, Takehara T
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12854.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ultra-deep sequencing analysis of resistance-associated variants during retreatment with simeprevir-based triple therapy after failure of telaprevir-based triple therapy in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection. (2017)
  • Author(s): Morishita N, Hiramatsu N, Oze T, Urabe A, Tahata Y, Yamada R, Yakushijin T, Hosui A, Iio S, Yamada A, Hagiwara H, Mita E, Yamada Y, Ito T, Inada M, Katayama K, Yabuuchi I, Imai Y, Hikita H, Sakamori R, Yoshida Y, Tatsumi T, Hayashi N, Takehara T.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12817.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hepatic aberrant glycosylation by N-acetylglucosaminyltransferase V accelerates HDL assembly. (2016)
  • Author(s): Kamada Y, Kida S, Hirano KI, Yamaguchi S, Suzuki A, Hashimoto C, Kimura A, Sato M, Fujii H, Sobajima T, Yamamoto A, Ebisutani Y, Takamatsu S, Shinzaki S, Yoshida Y, Yamada M, Nagasaka H, Takehara T, Miyoshi E.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Volume: 311 Pages: G859, G868
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00231.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice. (2016)
  • Author(s): Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T.
  • Journal Title: Hepatology. Volume: 63 Pages: 1340, 1355
  • DOI: 10.1002/hep.28410.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] FoxM1転写因子による慢性肝疾患の制御機構：新規マウスモデルを用いた検討 (2016)
  • Author(s): 倉橋知英、吉田雄一、小倉智志、柄川真弓、古田訓丸、鎌田佳宏、木曽真一、疋田隼人、巽智秀、竹原徹郎
  • Organizer: 第41回日本肝臓学会東部会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-12-08 – 2016-12-09
• [Presentation] FoxM1転写因子を介した癌脂質代謝プログラムに基づく新たな肝癌治療戦略 (2016)
  • Author(s): 小倉智志、吉田雄一、倉橋知英、柄川真弓、古田訓丸、木曽真一、鎌田佳宏、疋田隼人、 巽智秀、竹原徹郎
  • Organizer: 第41回日本肝臓学会東部会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-12-08 – 2016-12-09
• [Presentation] Metabolic regulation of FoxM1 transcription factor by mevalonate-Rho pathways in human hepatocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Satoshi Ogura, Yuichi Yoshida, Tomohide Kurahashi, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Shinichi Kiso, Yoshihiro Kamada, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara.
  • Organizer: The Liver Meeting 2016 - AASLD
  • Place of Presentation: HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
  • Year and Date: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hepatic overexpression of oncogenic FoxM1 transcription factor promotes hepatocyte death and hepatic inflammation in mice. (2016)
  • Author(s): Tomohide Kurahashi, Yuichi Yoshida, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara.
  • Organizer: The Liver Meeting 2016 - AASLD
  • Place of Presentation: HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
  • Year and Date: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝癌における癌脂質代謝経路の意義とFoxM1の関与について (2016)
  • Author(s): 小倉智志、吉田雄一、竹原徹郎
  • Organizer: 第24回 日本消化器関連学会週間
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市中央区）
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-11-06
• [Presentation] 癌脂質代謝からみた肝癌制御の可能性：Rho/YAP/FoxM1 経路の意義 (2016)
  • Author(s): 小倉智志、吉田雄一、竹原徹郎
  • Organizer: 第52回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市美浜区）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] 急性肝不全病態においてGab1 は肝細胞運命の決定を担う (2016)
  • Author(s): 古田訓丸, 吉田雄一, 倉橋知英, 小倉智志, 柄川真弓, 木曽真一, 鎌田佳宏, 竹原徹郎
  • Organizer: 第52回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張（千葉県千葉市美浜区）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] FoxM1 転写因子を介した新たな肝癌脂質代謝制御：治療標的としての可能性について (2016)
  • Author(s): 小倉智志、吉田雄一、柄川真弓、倉橋 知英、古田訓丸、木曽真一、鎌田佳宏、竹原徹郎
  • Organizer: 第102回 日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23