2015 Fiscal Year Research-status Report
心臓ナトリウム利尿ペプチドを用いた新しい周産期心筋症治療法の開発
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26461100
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ナトリウム利尿ペプチド / 心肥大 / 周産期心筋症 / 授乳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの我々の検討で、心臓ホルモンであるナトリウム利尿ペプチドANP・BNPの共通の受容体であるGC-Aの遺伝子欠損マウス(GC-A-KO)が、授乳期に心機能低下を伴う顕著な心肥大・心線維化を呈することから、内因性ANP・BNP/GC-A系が授乳期に心保護的に作用していることが明らかとなった。従来、ナトリウム利尿ペプチド系はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系と拮抗関係にある事が知られている。本年度は、GC-A-KOにおける授乳期心肥大へのアルドステロンの関与を明らかにするため、アルドステロンの受容体であるミネラロコルチコイド受容体(MR)の遺伝子欠損マウスを用い、授乳期の心臓の形態学的変化を比較検討した。MR遺伝子の完全欠損マウスは胎生致死となるため、本研究ではCre-loxPシステムを用いて作製した、心筋・血管内皮・腎臓・神経細胞におけるMR欠損マウスにて比較検討を行った。まず初めに、授乳期の血中アルドステロン濃度を測定したところ、野生型マウスに比し、GC-A-KOでは授乳により血中アルドステロン濃度が有意に上昇していたことから、授乳期心肥大へのアルドステロンの関与が示唆された。次に、MR遺伝子の細動特異的欠損マウスの授乳期心肥大を比較検討したところ、神経細胞にてMR遺伝子を欠損させたマウスでのみ、授乳期の心肥大が有意に抑制されており、授乳期心肥大への神経におけるアルドステロン/MR系の関与が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究目標に記載していた、細胞特異的ミネラロコルチコイド受容体(MR)遺伝子欠損マウスを用い、授乳期心肥大への神経細胞におけるアルドステロン/MR系の関与を明らかにできたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、GC-A-KOにおける授乳期心肥大の原因因子がアルドステロンであることの裏付けとして、授乳期に選択的アルドステロン阻害剤を投与することで、GC-A-KOの授乳期心肥大が抑制されるか否かについて検討を行う。併せて、将来的にナトリウム利尿ペプチド系が周産期心筋症の治療標的となり得るかを検証するため、国立循環器病研究センター周産期・婦人科と共同で、周産期心筋症患者ゲノムにおけるナトリウム利尿ペプチド関連遺伝子の多型性解析を実施する予定である。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Importance of endogenous atrial and brain natriuretic peptides in murine embryonic vascular and organ development.2016
Author(s)
Tokudome T, Kishimoto I, Shindo T, Kawakami H, Koyama T, Otani K, Nishimura H, Miyazato M, Kohno M, Nakao K, Kangawa K.
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 157
Pages: 358-367
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Atrial natriuretic peptide prevents cancer metastasis through vascular endothelial cells.2015
Author(s)
Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Otani K, Kishimoto I, Shintani Y, Inoue M, Kimura T, Sawabata N, Minami M, Nakagiri T, Funaki S, Takeuchi Y, Maeda H, Kidoya H, Kiyonari H, Shioi G, Arai Y, Hasegawa T, Takakura N, Hori M, Ohno Y, Miyazato M, Mochizuki N, Okumura M, Kangawa K.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 112
Pages: 4086-4091
DOI
Peer Reviewed
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