The potential of PAR-2 antagonist for treatment of IPF-acute exacarbation

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461192
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 鈴木 朋子 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (10400342)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 棟方 充 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (00209991) ; 谷野 功典 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10443863) ; 王 新涛 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00448630)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肺線維症急性増悪

Outline of Annual Research Achievements

われわれは、特発性肺線維症(IPF)急性増悪の機序を解明し新規治療薬の可能性を探るべく、トリプシンやトリプターゼのレセプターとして知られているprotease activated receptor(PAR)に着目し一連の研究を行ってきた。H23-25(26)年度　基盤Ｃ「PAR-2制御によるIPF急性増悪の新規治療法の探求」の基礎実験から引き続き、今回のH26-28(29)年度　基盤Ｃ「PAR-2アンタゴニストはIPF急性増悪新規治療薬になりうるか？」というテーマで動物実験を行った。
in vitroでは、肺胞上皮細胞をトリプシンやPAR-2活性ペプチドで刺激をすることによりERKのリン酸化を促しTGF-beta1の合成亢進が認められた。さらに肺の線維化につながると考えられている上皮－間葉転換(EMT)の亢進が明らかとなった。これらはPAR-2阻害ペプチドで処理することで明らかに抑制された。
今回の研究では、ブレオマイシン(BLM)処理を行った間質性肺炎マウスモデルを用いin vivoでPAR-2アンタゴニストの抗炎症、抗線維化作用を検証した。PAR-2阻害ペプチド(IP)を吸入させたBLMマウスでは、BLMマウスに比べ気管支肺胞洗浄液(BALF)中の細胞数やリンパ球数を有意に低下させた。マウス肺でMCP-1などのサイトカインもPAR-2IP投与によりRNAレベルで抑制していることも判明した。さらにD7の肺病理ではPAR-2IP投与群で炎症細胞の浸潤が低下しており抗炎症作用が示唆された。マウス肺のコラーゲン量も測定すると、PAR-2IP投与のBLMマウス肺では有意に抑えられており抗線維化作用も示唆された。BLMマウス肺の免疫染色でEMTを確認したところVimentinの発現が抑制されており、PAR-2IPはEMTの抑制を介して抗線維化作用を示すことが示唆された。