CD147による腎エネルギー代謝機構の解明と臓器相関に対する治療法の探究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461220
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 小杉 智規 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90584681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 彰一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362253) ; 佐藤 和一 藤田保健衛生大学, 医学部, 准教授 (90508920)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: CD147 / メタボリック症候群 / ATP産生 / 高脂肪食 / 脂肪肝

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病（CKD）とその危険因子である肥満症は各々、慢性炎症と代謝障害を通じて動脈硬化症や心臓・肝臓等に臓器障害を惹起する。CD147 はMonocarboxylate transporter（MCT）のシャペロンとして乳酸代謝に促進し、細胞内エネルギー代謝・ATP 産生に大きな影響を及ぼす。我々は、１）腎尿細管に豊富に発現するCD147 がATP 産生亢進により糖・脂質・尿酸代謝の再吸収・輸送を促進する、２）酸化ストレスにより尿細管細胞のCD1４７発現は増加し、慢性炎症機構を活性化する、という知見を得ている。以上から過剰な糖・脂質・尿酸の細胞内蓄積による酸化ストレスはCD1４７を誘導・負のサイクルを形成する事によって相乗的な臓器障害を惹起する事が推測される。本研究では、腎エネルギー・代謝機構の網羅的解明を通じ、CKD から生じる臓器相関に対する治療法の探究を目的とする。
本年度にエネルギー代謝におけるCD1４７の意義を解明するため、高脂肪・糖質負荷したCD147KO と野生型マウスを作製し、各臓器の採取採取を行った。血液・尿・心臓・腎臓検体をメタボローム解析にて主要な生化学反応経路やそれに付随する代謝産物について網羅的・動的解析をおこない、更に、アディポサイトカインの発現様式を比較検証した。その結果として、CD147欠損マウスでは野生型マウスに比して、随時血糖と尿酸値の抑制と中性脂肪の増加を認めた。さらに、CD147欠損マウスでは体重や摂食量に有意な差を認めないにもかかわらず、脂肪肝形成の程度は低かった。腎機能についてもCD147欠損マウスの腎機能の低下は抑止されていた。
ATP産生能を含めて、腎尿細管における糖質・尿酸輸送機構や肝での尿酸・脂肪代謝機構とCD147 の関係をIn vitro 研究にて検証をおこなうため腎近位尿細管・肝細胞初代培養を施行している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

すでに、In vivo研究の検体採取を終了し、In vitro研究においても実験を開始している。今後、これらの検体を使用して、 高脂肪・糖質負荷による臓器障害（心・肝・腎）に対するCD147 の意義を上記の検体にて病理学・分子生物学的に検証する。
また、 上記の検体を使用し、酸化ストレス・細胞障害に対するCD147 の役割を分子生物学的に検証する。慢性炎症機構にて、サイトカイン産生性T 細胞や免疫恒常性維持に関与する制御性T 細胞（Treg）におけるCD147 の意義をTreg suppression assay などの機能解析を通して免疫学的に解明する。

Strategy for Future Research Activity

今後も当初の計画通り２年目の実験計画を遂行するが、次年度には分子メカニズムの解明をおこなうため、これまで以上に研究協力者の提言を受ける予定である。

Research Products

• [Journal Article] Midkine Regulates BP through Cytochrome P450-Derived Eicosanoids. (2014)
  • Author(s): Sato Y, Sato W, Maruyama S, Wilcox CS, Falck JR, Masuda T, Kosugi T, Kojima H, Maeda K, Furuhashi K, Ando M, Imai E, Matsuo S, Kadomatsu
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. Volume: Epub Pages: Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of cardiovascular events in incident dialysis patients: a Japanese prospective cohort study. (2014)
  • Author(s): Abe T, Kato S, Tsuruta Y, Sugiura S, Katsuno T, Kosugi T, Tsuboi N, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: Epub Pages: Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patient age and the prognosis of idiopathic membranous nephropathy. (2014)
  • Author(s): Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9(10) Pages: e110376
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110376.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pristane-induced granulocyte recruitment promotes phenotypic conversion of macrophages and protects against diffuse pulmonary hemorrhage in Mac-1 deficiency. (2014)
  • Author(s): Shi Y, Tsuboi N, Furuhashi K, Du Q, Horinouchi A, Maeda K, Kosugi T, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 193(10) Pages: 5129-39
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401051
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD147 (EMMPRIN/Basigin) in kidney diseases: from an inflammation and immune system viewpoint. (2014)
  • Author(s): Kosugi T, Maeda K, Sato W, Maruyama S, Kadomatsu K.
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplan Volume: Epub Pages: Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smoking is a risk factor for the progression of idiopathic membranous nephropathy. (2014)
  • Author(s): Yamaguchi M, Ando M, Yamamoto R, Akiyama S, Kato S, Katsuno T, Kosugi T, Sato W, Tsuboi N, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(6) Pages: e100835
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100835
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD147/basigin reflects renal dysfunction in patients with acute kidney injury. (2014)
  • Author(s): Nagaya H, Kosugi T, Maeda-Hori M, Maeda K, Sato Y, Kojima H, Hayashi H, Kato N, Ishimoto T, Sato W, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K, Maruyama S.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: 18(5) Pages: 746-54
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0916-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of kidney disease: improving global outcomes and acute kidney injury network criteria for assessing patients in intensive care units. (2014)
  • Author(s): Shinjo H, Sato W, Imai E, Kosugi T, Hayashi H, Nishimura K, Nishiwaki K, Yuzawa Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: Clin Exp Neph Volume: 18(5) Pages: 737-45
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0915-4.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Growth Factor Midkine Reflect the Disease Activity in Lupus Nephritis (2014)
  • Author(s): Tomohiro Masuda, MD, Kayaho Maeda, MD, Waichi Sato, MD, PhD, Tomoki Kosugi, MD, PhD, Yuka Sato, MD, Takuji Ishimoto, MD, PhD, Seiichi Matsuo, MD, Shoichi Maruyama, MD.
  • Organizer: Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: フィラデルフィア (米国)
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] Smoking Is a Risk Factor for the Relapse of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis. (2014)
  • Author(s): Makoto Yamaguchi, MD, Sawako Kato, MD, PhD, Takuji Ishimoto, MD, PhD, Tomoki Kosugi, MD, PhD, Waichi Sato, MD, PhD, Naotake Tsuboi, MD, PhD, Masashi Mizuno, MD, PhD, Yasuhiko Ito, MD, PhD, Seiichi Matsuo, MD, Shoichi Maruyama, MD.
  • Organizer: Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: フィラデルフィア (米国)
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] Plasma CD147/Basigin as a Promising Biomarker of the Kidney Diseases (2014)
  • Author(s): Kayaho Maeda, MD, Tomoki Kosugi, MD, PhD, Hiroshi Kojima, MD, Tomohiro Masuda, MD, Noritoshi Kato, MD, PhD, Waichi Sato, MD, PhD, Seiichi Matsuo, MD,
  • Organizer: Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: フィラデルフィア (米国)
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] PRESの画像所見を呈し、血漿交換と免疫抑制治療が奏効したNP-SLEの一例 (2014)
  • Author(s): 伊藤 一洸、田中 章仁、勝野 敬之、加藤 規利、鈴木 康弘、加藤 佐和子、石本 卓嗣、尾崎 武徳、小杉 智規、安田 宣成、佐藤 和一、坪井 直毅、水野 正司、伊藤 恭彦、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第44回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [Presentation] 筋痛症状を呈し、CAPD継続が危惧されたPMRの2症例 (2014)
  • Author(s): 小崎 陽平、鈴木 康弘、坂田 史子、加藤 規利、勝野 敬之、石本 卓嗣、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • Organizer: 第44回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [Presentation] 生体腎移植後に発症したPost-transplant lymphoproliferative disease (PTLD)の一例 (2014)
  • Author(s): 酒井 尊之、鈴木 康弘、坂田 史子、加藤 規利、勝野 敬之、石本 卓嗣、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • Organizer: 第44回日本腎臓学会西部学術大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [Presentation] CD147/basiginは急性期の腎機能障害を反映する (2014)
  • Author(s): 長屋 啓、小杉 智規、小島 博、前田 佳哉輔、加藤 規利、石本 卓嗣、飯田 喜康、佐藤 和一、松尾 清一、丸山 彰一
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 透析導入時の血清マグネシウム値と背景因子の関連についての検討 (2014)
  • Author(s): 田中 章仁、加藤 規利、勝野 敬之、尾崎 武徳、加藤 佐和子、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、丸山 彰一、稲熊 大城、松尾 清一
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 喫煙と特発性膜性腎症の腎予後との関連性について (2014)
  • Author(s): 山口 真、安藤 昌彦、秋山 真一、加藤 佐和子、勝野 敬之、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、安田 宜成、水野 正司、伊藤 恭彦、松尾 清一、丸山 彰一
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] 腹膜透析患者におけるC.E.R.A.投与量に関連する因子の検討 (2014)
  • Author(s): 鈴木 康弘、坂田 史子、勝野 敬之、加藤 規利、尾崎 武徳:、小杉 智規:、佐藤 和一、坪井 直毅、丸山 彰一、水野 正司、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第59回日本透析医学会学術総会・集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル （兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-06-12 – 2014-06-15
• [Presentation] 長期腹膜透析（PD）患者に生じた左房内calcified amorphous tumor（CAT）の1例 (2014)
  • Author(s): 田中 章仁、水野 正司、大島 英揮、筑紫 さおり、石川 英昭、坂田 史子、加藤 規利、鈴木 康弘、勝野 敬之、尾崎 武徳、小杉 智規、坪井 直毅、佐藤 和一、丸山 彰一、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第59回日本透析医学会学術総会・集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-06-12 – 2014-06-15