慢性腎臓病における心腎連関を早期診断・モニタリングする新規バイオマーカーの確立

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461222
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 鈴木 康弘 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (20584676)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 正司 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (20303638) ; 坂田 史子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20726484) ; 伊藤 恭彦 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (60402632) ; 松尾 清一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70190410) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 慢性腎臓病 / 心肥大 / 心腎連関 / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病(CKD)の予後を規定する最重要因子は心臓病とされている(心腎連関）。しかし、早期の心病変である心線維化を早期発見・モニタリングする簡便で適切なバイオマーカーは存在しない。そこで本研究では、複数の慢性腎不全モデルを用いて、慢性腎障害に伴う心臓障害を反映する指標代謝物群（バイオマーカー候補物質）をメタボローム解析を用いて探索し、代謝産物の中で、血清と心筋組織で相関・連動して動く物質を同定することを目的とした。
申請者らは、26年度に5/6腎摘モデルを比較検討し573種の代謝物質の中から、心臓重量・線維化を反映し、モニタリングに適すると考えられるバイオマーカーの候補2物質(S311 MW=219, Y318 MW=131)を抽出することに成功した。
1(1)すでに同定した候補物質Y318、候補物質S311で、候補物質の代謝経路（合成、分解）をメタボローム解析にて解析。代謝マップ（http://www. genome.jp/kegg/）を用いて、代謝酵素をその発現の動きを含めてreal-time PCRで検索。酵素活性も測定し、炎症・線維化の病態、原因、代謝産物の動態を検討した。
(2) 同定したバイオマーカー候補物質を臨床応用する
メタボローム解析から同定した候補物質を、当院にて腹膜透析(PD)施行中の患者血清で測定(n=53)。6カ月ごとに測定している心エコー検査のLVmass、心拡張障害指標(E/E')との相関を確認した。代謝物質Y318で検討し、血中Y318濃度は心エコー所見の心拡張障害所見と相関することを確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通りに研究は遂行できており、えられたバイオマーカーの候補物質について、臨床応用に向けて実際の患者において測定、病態との相関を検討し、予想されたものに近い結果が得られている。

Strategy for Future Research Activity

当初の予定通り、バイオマーカー候補物質の臨床応用に向けてバリデーションスタディーをすすめていく。症例数を増やして検討をすすめる。ＣＫＤコホートでの心血管系合併症の発症率、生命予後との相関についても検討していく。

Research Products

• [Journal Article] Recent analysis of status and outcomes of peritoneal dialysis (2016)
  • Author(s): Mizuno M., Ito Y, Skata F, Saka Y, Hiramatsu T, Tamai H, Mizutani M, Naruse T, Ohashi N, Kasuga H, Shimizu H, Kurata H, Kurata K, Suzuki S, Kido S, Tsuruta Y, Matsuoka T, Horie M, Naruyama S, Matsuo S.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1007/s10157-016-1249-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients. (2015)
  • Author(s): Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: Acta Cardiol Volume: 70(2) Pages: 1029-43
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.87
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor receptor-3 is a novel target to improve net ultrafiltration in methylglyoxal-induced peritoneal injury. (2015)
  • Author(s): Terabayashi T, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Kinashi H, Sakata F, Tomita T, Iguchi D, Tawada M, Nishio R, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Takei Y.
  • Journal Title: Lab Invest. Volume: 95(9) Pages: 1029-43
  • DOI: 10.1038/labinvest.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcified amorphous tumor in the left atrium in a patient on long-term peritoneal dialysis. (2015)
  • Author(s): Tanaka A, Mizuno M, Suzuki Y, Oshima H, Sakata F, Ishikawa H, Tsukushi S, Ito Y.
  • Journal Title: Intern Med. Volume: 54(5) Pages: 481-5
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.2967.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of membrane complement regulators, CD46, CD55 and CD59, in mesothelial cells of patients on peritoneal dialysis therapy. (2015)
  • Author(s): Sei Y, Mizuno M, Suzuki Y, Imai M, Higashide K, Harris CL, Sakata F, Iguchi D, Fujiwara M, Kodera Y, Maruyama S, Matsuo S, Ito Y.
  • Journal Title: Mol Immunol. Volume: 65(2) Pages: 302-9
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2015.02.005.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Combined bacterial culture methods improved culture-negative findings of CAPD-related peritonitis (2016)
  • Author(s): Yasuhiro Suzuki, Masashi Mizuno, Fumiko Sakata, Takayuki Katsuno, Naotake Tsuboi,
  • Organizer: the 16th Congress of the International Society for Peritoneal Dialysis
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Centre(Melbourne, Australia)
  • Year and Date: 2016-02-27 – 2016-03-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高齢患者用指導ツールを作成し、訪問看護も利用しながらPDを導入しえた独居高齢患者の一例 (2015)
  • Author(s): 鈴木 康弘、水野 正司、坂田 史子、牧江 のぞみ、 松原 奈津子、 日比 恵美子、金 恒秀、勝野 敬之、加藤 規利、石本 卓嗣、小杉 智規、坪井 直毅、丸山 彰一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2015-11-28 – 2015-11-29
• [Presentation] CAPD関連腹膜炎における培養法と起因菌検出率の検討 (2015)
  • Author(s): 鈴木康弘、水野正司、坂田史子、金恒秀、勝野敬之、加藤規利、石本卓嗣、小杉智規、坪井直毅、丸山彰一、伊藤恭彦
  • Organizer: 第21回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2015-11-28 – 2015-11-29
• [Presentation] Sodium Chloride Promotes Tissue Inflammation via Osmotic Stimuli in Subtotal Nephrectomized Mice. (2015)
  • Author(s): Fumiko Sakata, Yasuhiko Ito, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Takeshi Terabayashi, Takako Tomita, Mitsuhiro Tawada, Shoichi Maruyama, Enyu Imai, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • Organizer: 48th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(San Diego, USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vascular Endothelial Cell Damage Is an Important Factor in the Development of Encapsulating Peritoneal Sclerosis. (2015)
  • Author(s): Mitsuhiro Tawada, Yasuhiko Ito, Chieko Hamada, Kazuho Honda, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Fumiko Sakata, Shoichi Maruyama, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • Organizer: 48th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(San Diego, USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of encapsular peritoneal sclerosis (EPS)-like peritonitis in rat and complement activation. (2015)
  • Author(s): Daiki Iguchi, Masashi Mizuno, Emi Shigemoto, Fumiko Sakata, Yasuhiro Suzuki, Alan Okada
  • Organizer: the 15th European Meeting on Complement in Human Disease
  • Place of Presentation: the Uppsala Consert and Congress（Uppsala,Sweden）
  • Year and Date: 2015-06-27 – 2015-06-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝硬変合併慢性腎不全患者に腹膜透析が有効であった３症例 (2015)
  • Author(s): 多和田 光洋、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術総会・集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [Presentation] 頻回な血小板輸血を要する重症再生不良性貧血患者に腹膜透析を導入した一例 (2015)
  • Author(s): 鈴木 康弘、坂田 史子、加藤 規利、勝野 敬之、石本 卓嗣、小杉 智規、坪井 直毅、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術総会・集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [Presentation] Plasma cell-rich rejectionの所見を伴い、Tリンパ球関連型拒絶反応および抗体関連型拒絶反応を呈した生体腎移植の一例 (2015)
  • Author(s): 馬渕正綱、勝野敬之、坂田史子、金恒秀、加藤規利、鈴木康弘、石本卓嗣、加藤佐和子、小杉智規、安田宜成、坪井直毅、水野正司、伊藤恭彦、丸山彰一、松尾清一
  • Organizer: 第60回日本透析医学会学術総会・集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [Presentation] 血管内皮細胞障害がEPS発症の最大のリスクファクターである (2015)
  • Author(s): 多和田 光洋、伊藤 恭彦、寺林 武、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、濱田 千江子、本田 一穂、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] 腹膜透析患者の腹膜中皮細胞における膜補体制御因子の発現 (2015)
  • Author(s): 水野 正司、清 祐実、井口 大旗、東出 慶子、坂田 史子、鈴木 康弘、今井 優樹、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] メタボローム解析を用いた腹膜透過性の検討 (2015)
  • Author(s): 富田 貴子、伊藤 恭彦、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、丸山 彰一、平山 明由、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] 排液中TGF-β1蛋白濃度は腹膜組織線維化、腹膜機能低下を反映する (2015)
  • Author(s): 鈴木 康弘、寺林 武、坂田 史子、坪井 直毅、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] 被嚢性腹膜硬化症様の高度な腸管癒着を伴うラット腹膜炎モデルの作成と補体活性化の関与の検討 (2015)
  • Author(s): 井口 大旗、水野 正司、重本 絵実、坂田 史子、鈴木 康弘、丸山 彰一、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] 我が国の腹膜透析療法の現状と未来 (2015)
  • Author(s): 伊藤 恭彦、水野 正司、鈴木 康弘、坂田 史子、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07