2015 Fiscal Year Research-status Report
生活習慣病関連腎症の発症・進展における臓器・細胞連関と内分泌因子の意義
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26461226
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (40270558)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / metabolic syndrome / 高血圧 / ナトリウム利尿ペプチド / アルドステロン / レニン・アンジオテンシン系 / 自然炎症 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
メタボリック症候群(MetS)関連腎症における蛋白尿と腎障害進行のメカニズム、特にpodocyteを中心とした糸球体傷害の分子機序とそれにおける細胞・臓器間ネットワークの解明を目指した検討を行い、以下の研究成果を得た。
1．Na利尿ペプチド(NP)のpodocyte局所における役割：MetSではNP低下とアルドステロン(Aldo)亢進が知られている。podocyte特異的NP受容体(GC-A)欠損マウスを用いたin vivoでの解析、および培養podocyteを用いたin vitroでの解析を行った。その結果、GC-A欠損ではAldo負荷で著しいpodocyte傷害が起こること、NPのAldo拮抗作用において、局所でのp38MAPKおよびmatrix metalloproteinase-10発現抑制が重要である可能性が示された。
2．糖尿病性腎症、腎線維化におけるmicroRNAの意義：糖尿病性腎症症例およびモデルマウスにおいて、podocyteでのmiR-26a発現低下がTGF-beta/CTGFシグナル増強を介して腎症進行に関与する可能性を示した。さらに、腎間質線維化進行において、TGF-betaによるmiR-221抑制を介した尿細管上皮でのANGPTL2の増加が、マクロファージ動員と腎線維化に重要であることを示した。
3．腎障害進展における自然炎症とマクロファージ由来MRP8の意義：糖尿病性腎症モデルに高脂肪食あるいはangiotensin IIを負荷すると自然炎症の著しい亢進が起こり、さらにin vitroではメサンギウム細胞共存下でマクロファージの活性化、MRP8発現著増を認めた。現在、これを媒介する液性因子の探索を行っている。
4．肥満高血圧モデルにおけるセリンプロテアーゼの役割：MetSモデルラットSHR/ND mcr-cpに高食塩食負荷を行うと著しい蛋白尿とpodocyte傷害を認め、セリンプロテアーゼ阻害薬投与にて明らかな改善を認めた。現在、これに関与するpodocyteでのプロテアーゼの解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に示した内容に関する成果が出てきており、学会発表（米国腎臓学会、日本腎臓学会、日本高血圧学会、他）、および一部論文発表を行うことができた。さらに、論文発表の準備をすすめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系とナトリウム利尿ペプチド系のpodocyteにおけるクロストークの分子機序、またpodocyte傷害から糸球体硬化に至る分子メカニズムについてより詳細に検討する。また、糸球体傷害における自然炎症の意義について、MRP8 conditional knockout mouseを用いた解析を進めるとともに、マクロファージとpodocyte、メサンギウム細胞の共培養系を用いて解析をし、細胞間クロストークにおける液性因子の同定とそれを介したマクロファージ活性化の機序を明らかにする。さらに、肥満高血圧モデルにおいて、podocyte局所におけるプロテアーゼ活性化とその酸化ストレスおよびアポトーシスに及ぼす意義を検討する。
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[Journal Article] Angiopoietin-like protein 2 increases renal fibrosis by accelerating transforming growth factor-β signaling in chronic kidney disease.2016
Author(s)
Jun Morinaga, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Motoyoshi Endo, Kazutoyo Terada, Zhe Tian, Taichi Sugizaki, Hiroki Tanigawa, Jiabin Zhao, Shunshun Zhu, Michio Sato, Kimi Araki, Kenichi Iyama, Kengo Tomita, Masashi Mukoyama, Kimio Tomita, Kenichiro Kitamura, Yuichi Oike
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Journal Title
Kidney International
Volume: 89
Pages: 327-341
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Combination therapy with renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor telmisartan and serine protease inhibitor camostat mesilate provides further renoprotection in a rat chronic kidney disease model.2016
Author(s)
Yuki Narita, Miki Ueda, Kohei Uchimura, Yutaka Kakizoe, Yoshikazu Miyasato, Teruhiko Mizumoto, Jun Morinaga, Manabu Hayata, Terumasa Nakagawa, Masataka Adachi, Taku Miyoshi, Yoshiki Sakai, Daisuke Kadowaki, Sumio Hirata, Masashi Mukoyama, Kenichiro Kitamura
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume: 130
Pages: 110-116
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] MicroRNA-26a inhibits TGF-beta-induced extracellular matrix protein expansion in podocytes by targeting CTGF and is downregulated in diabetic nephropathy.2015
Author(s)
Kenichi Koga, Hideki Yokoi, Kiyoshi Mori, Masato Kasahara, Takashige Kuwabara, Hirotaka Imamaki, Akira Ishii, Keita P. Mori, Yukiko Kato, Shoko Ohno, Naohiro Toda, Moin A. Saleem, Akira Sugawara, Kazuwa Nakao, Motoko Yanagita, Masashi Mukoyama
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 58
Pages: 2169-2180
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Low serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin level as a marker of malnutrition in maintenance hemodialysis patients.2015
Author(s)
Hirotaka Imamaki, Akira Ishii, Hideki Yokoi, Masato Kasahara, Takashige Kuwabara, Keita P. Mori, Yukiko Kato, Takashi Kuwahara, Masugi Satoh, Kimihiko Nakatani, Yoshihiko Saito, Naohisa Tomosugi, Akira Sugawara, Kazuwa Nakao, Masashi Mukoyama, Motoko Yanagita, Kiyoshi Mori
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0132539
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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