2014 Fiscal Year Research-status Report
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26461294
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
瓦井 俊孝 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (50614137)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梶 龍兒 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00214304)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 運動ニューロン病 / 運動ニューロン死 / 小胞体 / ゴルジ体 / 筋萎縮性側索硬化症 / 痙性対麻痺 / 末梢神経障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規運動ニューロン病の原因遺伝子であるTRK-fused gene (TFG)の機能解析のため、①培養細胞で安定的に発現させる実験系の確立、②ヒト変異TFG (Pro285Leu-TFG)を過剰に発現させるトランスジェニックマウスの作製、③患者リンパ球より作成したiPS細胞の樹立を行った。それぞれの実験系において、細胞内タンパク質、特に筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)で関与が証明されているTAR DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43)タンパク質、 fused in sarcoma (FUS)タンパク質を中心に細胞内の輸送、局在に異常を呈していないかを中心に調べた。その結果、変異TFGの発現によりTDP-43, FUSの細胞内局在の変化が確かめられた。現在、作成したトランスジェニックマウス及び樹立したiPS細胞で、これらの蛋白質の動態を調べている。トランスジェニックマウス作製の目的の一つは、ヒト病理で認められたTFG蛋白質の凝集を再現できるか、そして、運動ニューロン死が生じるのかという点である。16週齢を過ぎた現在、動物行動評価では、運動ニューロン死を疑わせる所見は認められていない。凝集体の形成に関しては、ヒト変異TFG (Pro285Leu-TFG)タンパク質を特異的に認識するモノクローナル抗体を作製し、病理学的検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養細胞を使った実験系で得られた結果を、トランスジェニックマウスやiPS細胞においても評価しており、仮説の病的メカニズム、すなわち、TFGの本来の機能の変化(gain of aberrant function)、そして蛋白症(proteinopathy)の検証を行っている。特にトランスジェニックマウスで、ヒトの病態を再現できるかを、経時的に調べており、工程通りデータは蓄積されるものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト変異TFG (Pro285Leu-TFG)タンパク質を特異的に認識するモノクローナル抗体、ヒトあるいはマウス特異的TFG抗体を用いてトランスジェニックマウス、iPS細胞の解析を行う。TFG変異による、異常な生化学的カスケードを明らかにし、治療の可能性を探る。また、本研究遂行中に、TFGの発現が線条体において、ストリオゾーム・マトリックス構造に一致した発現パターンを呈していることが分かり、運動ニューロン疾患以外の病態への関与を調べる予定である。
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[Journal Article] DYT6 in Japan-genetic screening and clinical characteristics of the patients.2014
Author(s)
Miyamoto R, Koizumi H, Morino H, Kawarai T, Maruyama H, Mukai Y, Miyashiro A, Sako W, Izumi Y, Kawakami H, Kaji R.
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Journal Title
Mov Disord
Volume: 29
Pages: 278-280
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] VWA3B mutated in a family with cerebellar ataxia with psychomotor retardation2014
Author(s)
Toshitaka Kawarai, Atsushi Tajima, Yukiko Kuroda, Naoki Saji, Hideo Terasawa, Hirotaka Shimizu, Yasushi Kita, Antonio Orlacchio, Ryosuke Miyamoto, Yuishin Izumi, Takao Mitsui, Issei Imoto and Ryuji Kaji.
Organizer
55th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
Place of Presentation
福岡国際会議場（福岡県福岡市）
Year and Date
2014-05-21 – 2014-05-24
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[Book] 神経内科2015
Author(s)
瓦井俊孝, 森垣龍馬, 沖 良祐, 和泉唯信, 後藤 惠, 梶 龍兒
Total Pages
456(366-370)
Publisher
科学評論社
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