Analysis of TFG gene and development of treatment for motor neuron diseases

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461294
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 瓦井 俊孝 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 講師 (50614137)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梶 龍兒 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (00214304)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 運動ニューロン死 / TFG / 細胞内輸送 / 凝集体形成

Outline of Annual Research Achievements

2012年に四肢の近位部優位に症状が出現する遺伝性運動感覚性ニューロパチー(Hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement; HMSN-P)の原因遺伝子であるTropomyosin-receptor kinase fused gene (TRK-fused gene; TFG) を発見した。線虫で機能解析は行われていたが、ヒト疾患との関連は調べられていなかった。TFGにおけるミスセンス変異の機能解析を行い運動ニューロン死のメカニズムを明らかにする目的で、1. 培養細胞における機能解析、2. iPS細胞における機能解析、3. 患者で見つかった変異Pro285Leuを持つヒトTFGを過剰に発現するモデルマウスを作成し解析を行った。その結果、1. 培養細胞内において、ALS関連蛋白のFUS, TDP-43の細胞内局在の変化が生じることを明らかにした。2. iPS細胞では、TFG凝集体形成の確認、proteasomeの障害が生じることを明らかにした。3. トランスジェニックマウスでは、TFG・TDP-43・Ubiqutin凝集体が出現していることを明らかにした。トランスジェニックマウスでは、生後40週齢より筋萎縮・体重減少が出現し、60週齢前後で死亡した。ヒトで認められた神経病理像も出現しており、特にTDP-43病理の解明に役立つものと考える。また治療介入のタイミングを決定する基礎資料にもなる。

Research Products

• [Journal Article] Proteasome impairment in neural cells derived from HMSN-P patient iPSCs. (2017)
  • Author(s): Murakami N, Imamura K, Izumi Y, Egawa N, Tsukita K, Enami T, Yamamoto T, Kawarai T, Kaji R, Inoue H.
  • Journal Title: Mol Brain Volume: 10 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1186/s13041-017-0286-y.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Animal model of HMSN-P (2016)
  • Author(s): Ryosuke Oki, Akie Tanabe, Toshitaka Kawarai, Nobuyuki Oka, Yuishin Izumi and Ryuji Kaji
  • Organizer: The 57th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21
• [Presentation] Clinicopathological features of HMSN-P in the Kansai area of Japan. (2016)
  • Author(s): Toshitaka Kawarai, Koji Fujita, Yuishin Izumi, Mari Yoshida and Ryuji Kaji. Clinicopathological features of HMSN-P in the Kansai area of Japan
  • Organizer: The 57th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-21