2015 Fiscal Year Research-status Report
骨格筋グルココルチコイドレセプターを介した転写制御機構に関する研究
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26461375
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
清水 宣明 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (30396890)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | FGF21 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，骨格筋特異的にGRを欠損させた（GRmKO）マウスを，骨格筋タンパク質の分解を全身性に抑制されたモデルと捉え，GRmKOマウスを用いて，エネルギー代謝における骨格筋タンパク質代謝と脂肪組織脂質代謝の関連を明らかにすることを試み，以下の結果を得た．野生型マウスと比してGRmKOマウスでは骨格筋量が増加する一方，脂肪組織量は脂質分解関連遺伝子の発現増加により著明に減少していた．血中のアラニンなどのアミノ酸濃度は減少し，脂肪酸やケトン体、脂肪分解作用を有するホルモンFibroblast growth factor 21（FGF21）の濃度が増加していた．肝細胞培養液中のアラニン濃度を高くするとFGF21遺伝子発現が抑制されること，GRmKOマウスにアラニンを負荷すると血中FGF21濃度が低下することから，肝臓がアラニンシグナルをFGF21シグナルに変換し，骨格筋と脂肪組織をつなぐ役割を担うことがわかった．すなわち，GRmKOマウスの体組成は，骨格筋(Muscle)-肝臓(Liver)-脂肪組織(Adipose)連携（MLA軸）を介して「タンパク質利用と脂質利用のバランス制御機構」が変容し，エネルギー代謝系を脂質利用優位にトランスフォームさせた結果を反映していると考えられる．以上の結果などから，骨格筋はタンパク質分解に由来する血中アラニンにより，肝臓のFGF21発現量を調節して脂肪組織からの脂質動員量を規定していると結論づけた．さらに，MLA軸を利用した肥満治療薬開発基盤の構築のため，以下の進捗も得ている．マウス生体肝におけるFGF21遺伝子転写発現量をモニターする非侵襲的ルシフェラーゼアッセイ系を確立した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
「骨格筋(Muscle)-肝臓(Liver)-脂肪組織(Adipose)」連携（MLA軸）が、個体のエネルギー代謝調節システムの基幹的要素であることを，個体レベルで世界に先駆け明らかにし，原著論文として発表した．さらに，その成果を利用したfirst-in-classの肥満治療薬開発基盤の構築にむけた研究が進行している．また，本研究成果より着想を得た，運動をはじめとした骨格筋タンパク質代謝に影響を与える様々なシグナルが，GR依存性の機構と干渉する分子機構の究明に関する研究も，国際共同研究強化課題として採択され，既に研究を開始している．
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| Strategy for Future Research Activity |
MLA軸を標的としたfirst-in-classの肥満治療薬開発基盤の構築に資するin vitro, in vivo実験系を駆使し，創薬シードとなる物質の同定を目指す．
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[Journal Article] A muscle-liver-fat signalling axis is essential for central control of adaptive adipose remodelling2015
Author(s)
Shimizu N, Maruyama T, Yoshikawa N, Matsumiya R, Ma Y, Ito N, Tasaka Y, Kuribara-Souta A, Miyata K, Oike Y, Bergar S, Schuetz G, Takeda S, Tanaka H
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 6
Pages: Article 6693
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] ステロイド治療中のリウマチ膠原病患者骨格筋に与える分岐鎖アミノ酸の効果に関する検討2016
Author(s)
吉川賢忠, 上原昌晃, 小田彩, 松宮遼, 小林弘, 細野治, 松原絵里佳, 清水宣明, 栗原明子, 桐生茂, 田中廣壽
Organizer
第23回日本ステロイドホルモン学会学術集会
Place of Presentation
倉敷市芸文館（岡山県・倉敷市）
Year and Date
2016-01-15 – 2016-01-16
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[Presentation] リウマチ膠原病患者におけるステロイド誘発性筋萎縮の定量的解析2015
Author(s)
吉川賢忠, 細野治, 上原昌晃, 小田彩, 小林弘, 松宮遼, 松原絵里佳, 清水宣明, 栗原明子, 丸山崇子, 田坂有希, 馬場洋行, 伊藤尚基, 村上努夢, 桐生茂, 田中廣壽
Organizer
第1回日本筋学会学術集会
Place of Presentation
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター（東京都・小平市）
Year and Date
2015-08-08 – 2015-08-08
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[Presentation] CT、MRI、BIAを用いたステロイド誘発性筋萎縮の定量的解析2015
Author(s)
吉川賢忠, 細野治, 上原昌晃, 小田彩, 小林弘, 松宮遼, 松原絵里佳, 清水宣明, 栗原明子, 丸山崇子, 馬艶霞, 田坂有希, 桐生茂, 田中廣壽
Organizer
第88回日本内分泌学会学術総会
Place of Presentation
ホテルニューオータニ東京（東京都・千代田区）
Year and Date
2015-04-25 – 2015-04-25
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