Elucidation of organelle network mechanism controlled by mitochondrial dynamics and its application.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461383
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 講師 (30315080)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / 糖尿病 / 小胞体ストレス / DRP１

Outline of Annual Research Achievements

エネルギー代謝におけるミトコンドリア(Mt)ダイナミクスを介するオルガネラネットワークの役割を明らかにする目的にて、肝細胞特異的Drp1欠損マウス (Drp1LiKO) 、ならびにDrp1のMt外膜上の結合分子であるMffの肝細胞特異的欠損マウス (MffLiKO)を作成し研究を行った。Drp1LiKOマウスに高脂肪食を与えるとUnfolded protein response (UPR) が誘導され、PERK-eIF2a-Atf4経路の活性化によりFGF21が上昇し、脂肪組織、骨格筋でのエネルギー代謝が亢進する。一方、MffLiKOマウスに高脂肪食を与えると、野生型マウスと比較し著明な脂肪肝、炎症（マクロファージ浸潤）、線維化がみられることを明らかにしている。計画に従い研究を推進した。
①肝臓におけるMtダイナミクス破綻による小胞体(ER)ストレス惹起機構の解明：
MffLiKO初代培養肝細胞にThapsigarginを添加したところ、Chop, P8の用量依存的な発現亢進を認め、eIF2aのリン酸化亢進がみられた。このことからMtの分裂異常によりMt-ER間のCa2+恒常性が破綻することがERストレスに繋がると考えられた。
②Mtダイナミクスを介する肝臓と筋肉・脂肪組織間連絡の機序解明：MffLiKOマウスでもDrp1LiKOマウス同様にFGF21が増加し、インスリン感受性亢進、高脂肪食負荷による肥満に抵抗性を示した。したがって、ミトコンドリア分裂異常によるERストレスがFGF21発現亢進の主要なメカニズムであることが示唆された。
③肝Mtダイナミクスを介する臓器間連関を利用したメタボリックシンドロームの治療法確立に向けた基礎的検討：野生型マウスにdnDrp1をハイドロダイナミクス法ならびに肝細胞特異的ナノキャリアーを用いて導入し、耐糖能ならびに肝臓の組織学的評価を行なった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Columbia University/Harvard Medical School(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Columbia University/Harvard Medical School
• [Journal Article] Drp1-dependent mitochondrial autophagy plays a protective role against pressure-overload-induced mitochondrial dysfunction and heart failure. (2016)
  • Author(s): Shirakabe A, Zhai P, Ikeda Y, Saito T, Maejima Y, Hsu CP, Nomura M, Egashira K, Levine B, Sadoshima J
  • Journal Title: Circulation Volume: 133 Pages: 1249
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020502
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Smad2/3 are required for immobilization-induced skeletal muscle atrophy. (2016)
  • Author(s): Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 291 Pages: 12184, 12194
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.680579.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitochondrial fission is an acute and adaptive response in injured motor neurons. (2016)
  • Author(s): Kiryu-Seo S, Tamada H, Kato Y, Yasuda K, Ishihara N, Nomura M, Mihara K, Kiyama H
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 28331
  • DOI: 10.1038/srep28331.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Urothelial ATP exocytosis: regulation of bladder compliance in the urine storage phase. (2016)
  • Author(s): Nakagomi H, Yoshiyama M, Mochizuki T, Miyamoto T, Komatsu R, Imura Y, Morizawa Y, Hiasa M, Miyaji T, Kira S, Araki I, Fujishita K, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Ichikawa R,Uneyama H, Iwatsuki K, Nomura M, Groat W, Moriyama Y, Taketa M, Koizumi S
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 29761
  • DOI: 10.1038/srep29761.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BubR1 insufficiency impairs liver regeneration in aged mice after hepatectomy through intercalated disc abnormality. (2016)
  • Author(s): Yoshida AI, Matsumoto T, Okano S, Aoyagi Y, Matsubara Y, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Ohkusa T,
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 32399
  • DOI: 10.1038/srep32399.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] mpact of mitochondrial dynamics on metabolic disease and inflammation (2016)
  • Author(s): Lixiang Wang, Yuki Hanada, Yuta Ibayashi, Yukina Takeichi, Shohei Sakamoto, Kenji Ashida, Masatoshi Nomura
  • Organizer: Targeting Mitochondria Wourld Congress
  • Place of Presentation: Hotel Maritim ProArte, Berlin
  • Year and Date: 2016-10-24 – 2016-10-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondrial fission role in brown adipose tissue (2016)
  • Author(s): Yuta Ibayashi, Lixiang Wang, Yuki Hanada, Yukina Takeichi, Shohei Sakamoto, Kenji Ashida, Masatoshi Nomura
  • Organizer: Targeting Mitochondria Wourld Congress
  • Place of Presentation: Hotel Maritim ProArte, Berlin
  • Year and Date: 2016-10-24 – 2016-10-26
• [Presentation] ミトコンドリア分裂の炎症における役割 (2016)
  • Author(s): 王麗香 井林雄太 武市幸奈 花田有希 坂本昌平 蘆田健二 野村政壽
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [Presentation] ミトコンドリア分裂因子（Mff）は飽和脂肪酸により惹起される炎症を制御する (2016)
  • Author(s): 花田有希, 王麗香, 武市幸奈, 嶋田伸吾, 坂本昌平, 蘆田健二, 野村政壽
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23