2016 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of ineffective hematopoiesis in myelodysplastic syndromes
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26461409
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
色摩 弥生 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40291562)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
七島 勉 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (10192105)
野地 秀義 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (20347214)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / 好中球 / c-Fos / miR-34a / miR-155 / TNF-alpha / migration |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】c-Fos蛋白が減少している骨髄異形成症候群患者の好中球において、細胞ストレス時のNF-kB過活性とその機序を明らかにし、無効造血に対する分子標的療法確立を目指した。【方法】c-Fosを強発現またはノックダウンしたHL60細胞を用いて、炎症（LPS）または酸化ストレス（H2O2）時のTNF-alpha産生に対するc-Fosの役割を検討した。骨髄異形成症候群患者の好中球を用いて、c-Fos蛋白減少とc-Fosを標的とするmiR-34a、miR-155の発現レベルの関係、これらのmicroRNA発現異常の好中球機能に与える影響を解析した。【成果】c-Fosの減少がLPS刺激や酸化ストレス時のTNF-alpha過剰産生の一因となっていることを明らかにした。これは、NF-kBとTNF-alpha DNAプロモーターの結合を抑えるc-Fosの作用減弱による。c-Fos減少の原因としては、miR-34aとmiR-155の過剰発現が確認された（Shikama et. al., PLOS ONE 2016）。また、miR-34aはCdc42特異的Guanine nucleotide exchange factor (GEF)であるDOCK8、miR-155はRac1とCdc42特異的GEFのFGD4の発現を減少させることにより、患者好中球の遊走を抑制していることを明らかにし報告した（J. Immunol., Cao et. al., 2017 Mar 1;198(5):1887-1899）。以上の結果は、microRNAの発現異常が好中球の様々な機能異常に関与すること、Rac1・Cdc42の活性亢進が好中球機能異常を改善する可能性を示唆する。
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[Journal Article] Reduction of c-Fos via Overexpression of miR-34a Results in Enhancement of TNF- Production by LPS in Neutrophils from Myelodysplastic Syndrome Patients.2016
Author(s)
Shikama Y, Cao M, Ono T, Feng X, Noji H, Kimura H, Ogawa K, Suzuki Y, Ikeda K, Takeishi Y, Kimura J.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: Aug 11;11(8)
Pages: e0158527
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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