白血病発症に関与する時計遺伝子の解明と革新的治療の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461421
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 湯尻 俊昭 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80346551)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 時計遺伝子 / 白血病

Outline of Annual Research Achievements

ヒトの様々な疾患とサーカディアンリズムとの関連が注目されているが、致死的疾患である癌、特に白血病との関連についての解析はほとんど為されていない。生体内でサーカディアンリズムは臓器・細胞レベルに至るまで広く存在し、その機能について新たな知見が集積されている。白血病発症に関与する構成成分（時計遺伝子）の解析は、この調節機構が如何に破綻し生体内で白血病の発症に関わるのか、さらに広義の癌の発症に関わる課題も明らかになってくるものと思われる。
我々は、当科に入院した急性白血病患者の初診時骨髄検体を用いて時計遺伝子群のmRNA発現レベルをreal time PCR法にて解析した(この研究は当院IRBにて審査され、患者の文書による同意を得ている)。Per1-3、Bmal1遺伝子は健常人骨髄に比べ発現低下し、一方でCry1,2、Clock遺伝子は発現増加していることが示された。さらに臨床的にはCry1/Per2比が予後予測因子と相関していることが明らかとなった。このように白血病患者の芽球において優位な時計遺伝子の変動を認められたことは、白血病発症機構に時計遺伝子およびその遺伝子産物によって調節される分子が何らかの役割を果たしていることを示唆するものである。
さらに我々はG-CSFによる末梢血幹細胞動員時の白血球時計遺伝子の発現変化についても解析を行い、G-CSF投与により有意な時計遺伝子の変化があること（PER3,CRY2,BMAL1の低下、CRY1の増加）その変化は血中ノルアドレナリン濃度と相関関係があることが示された。末梢血幹細胞動員時に交感神経系を介して時計遺伝子の発現調節が行われていることを示唆する所見であり、サーカディアンリズムの観点から幹細胞採取効率化につながる方法を検討中である。上記の結果については現在論文投稿中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

患者検体を用いた時計遺伝子の解析は既に予定通り進行している。さらに末梢血幹細胞動員時の白血球時計遺伝子の変化については興味深い結果が得られ論文投稿中でリバイスの結果待ちの状態である。

Strategy for Future Research Activity

時計遺伝子発現変化と白血病腫瘍化の関係について着目し、臨床検体を用いた解析から　時計遺伝子の基本因子であるPer2, Bmal1,Cry1発現レベルと造腫瘍能について研究する。近年，遺伝子の転写制御についてヒストンの修飾によるクロマチンの構造変化（クロマチンリモデリング）が数多く報告されているが，時計遺伝子においてもその重要性が注目されている。ヒストンH3の4番目のリジン残基に特異的なメチルトランスフェラーゼであるMLL1はサーカディアンリズムをつかさどる時計遺伝子群の発現に必要な場の制御を行うことが報告された（Katada. Nat Struct Mol Biol. 2010)。MLL1は予後不良な11q23転座型白血病細胞から単離された蛋白であり、その代表的なMLL-AF9キメラ遺伝子の白血病発症機構における時計遺伝子の機能について検討する。

Research Products

• [Journal Article] Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. (2014)
  • Author(s): Hayakawa F, Sakura T, Yujiri T, Kondo E, Fujimaki K, Sasaki O, Miyatake J, Handa H, Ueda Y, Aoyama Y, Takada S, Tanaka Y, Usui N, Miyawaki S, Suenobu S, Horibe K, Kiyoi H, Ohnishi K, Miyazaki Y, Ohtake S, Kobayashi Y, Matsuo K, Naoe T.
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: 4 Pages: e252
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.72
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acquired von Willebrand syndrome associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. (2014)
  • Author(s): Yujiri T, Nakamura Y, Oota I, Nakano K, Tanizawa Y
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 93 Pages: 1427-1428
  • DOI: 10.1007/s00277-013-1982-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reactivation of hepatitis B virus in a hepatitis B surface antigen-negative patient with acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide. (2014)
  • Author(s): Yujiri T, Tanaka M, Taguchi A, Tanaka Y, Nakamura Y, Tanizawa Y
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 93 Pages: 351-352
  • DOI: 10.1007/s00277-013-1804-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 未治療症候性多発性骨髄腫に対する新規薬剤を用いた寛解導入療法、自家末梢血幹細胞移植、地固め 維持療法の有効性と安全性を確認する第２相臨床研究(ＪＳＣＴ-ＭＭ１２)：中間報告 (2015)
  • Author(s): 松本守生、角南一貴、淵田真一、木本英次郎、高松博幸、足立陽子、鵜池直邦、藤島直仁、木口 亨、宮本敏浩、前田彰男、鈴宮淳司、太田健介、長藤宏司、仲里朝周、黒田芳明、湯尻俊昭、高松 泰、原田実根、赤司浩一
  • Organizer: 第３７回日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [Presentation] 我が国におけるＰＯＥＭＳ症候群に対する造血幹移植の有効性・長期予後の検討 一元化データを用いた解析 (2015)
  • Author(s): 堺田惠美子、川尻千華、大和田千佳子、宮本敏浩、東 太地、田口 淳、森 毅彦、長谷川雄一、近藤忠一、湯尻俊昭、吉光 誠、通堂 満、岩崎 年宏、重松明男、鈴木律朗、熱田由子、廣川 誠、坂巻 壽、中世古知昭
  • Organizer: 第３７回日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [Presentation] 帯状疱疹後に脳脊髄類白血病反応を伴ったVZV髄膜炎を発症した臍帯血移植後の一症例 (2015)
  • Author(s): 中邑幸伸、鈴尾舞子、田中真由美、徳永良洋、山下浩司、杉山暁子、田中芳紀、竹田孔明、湯尻俊昭、谷澤幸生
  • Organizer: 第３７回日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [Presentation] IMiDsにてstringent CRを得た後に同種移植を施行した治療抵抗性多発性骨髄腫 (2015)
  • Author(s): 田中芳紀、末廣泰子、徳永良洋、松村卓郎、杉山暁子、田中真由美、中邑幸伸、湯尻俊昭、谷澤幸生
  • Organizer: 第３７回日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [Presentation] 臍帯血移植後にＣＭＶおよびＨＨＶ６髄膜脳炎を発症した急性骨髄性白血病の１例 (2015)
  • Author(s): 杉山暁子、田中真由美、中邑幸伸、田中芳紀、徳永舞子、野見山隆太、秋山 優、竹田孔明、湯尻俊昭、谷澤幸生
  • Organizer: 第３７回日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-05 – 2015-03-07
• [Presentation] Chromosomal abnormalities in Ph-negative cells in response to TKI treatment for CML:A case report (2014)
  • Author(s): Tanaka Y., Ariyoshi K., Nakamura Y., Sugiyama A., Tanaka M., Yujiri T., Tanizawa T.
  • Organizer: 第７６回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Successful treatment of CMML-related Behcet’s disease by azacitidine and tacrolimus followed by uBMT (2014)
  • Author(s): Nakamura Y., Matsuguma M., Fujii Y., Tokunaga Y., Sugiyama A., Tanaka M., Tanaka Y., Yujiri T., Tanizawa Y.
  • Organizer: 第７６回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Impact of GVHD on outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for CMML (2014)
  • Author(s): Itonaga H.,Iwanaga M.,Aoki K.,Aoki J.,Ishiyama K.,Kobayashi T.,Sakura T.,Fukuda T.,Yujiri T.,Hirokawa M.,Morishima Y.,Nagamura-Inoue T.,Atsuta Y.,Ishikawa T.,Miyazaki Y.
  • Organizer: 第７６回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Diamond-Blackfan貧血(ＤＢＡ)母子の診断における全エクゾーム解析の有用性 (2014)
  • Author(s): 市村卓也、湯尻俊昭、下村麻衣子、永井功造、西 眞範、吉田健一、小川誠司、奥野友介、村松秀城、小島勢二、菅野 仁、伊藤悦朗、大賀正一
  • Organizer: 第７６回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02