白血病発症に関与する時計遺伝子の解明と革新的治療の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461421
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 湯尻 俊昭 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80346551)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 時計遺伝子 / 白血病

Outline of Annual Research Achievements

2007年にサーカディアンリズム障害を伴う交替制勤務がWHOから発がんのリスク因子に挙げられた。シフトワーカーに大腸癌、前立腺癌や乳癌の発症率が優位に高いことや、癌細胞では時計遺伝子発現の異常などのエビデンスが報告された。ヒトの様々な疾患とサーカディアンリズムとの関連が注目されているが、致死的疾患である癌、特に白血病との関連についての解析は少数の報告しかない。サーカディアンリズムに重要な役割を果たしている時計遺伝子の発現について我々は当科に入院した急性白血病患者の初診時芽球細胞を用いて時計遺伝子群のmRNA発現レベルをreal time PCR法にて解析した。この研究により時計遺伝子であるPer1、Per2、Per3、Bmal1遺伝子は健常人骨髄に比べ発現低下し、一方でCry1,2、Clock遺伝子は発現増加していることが示された。さらに臨床的にはCry1/Per2比が予後予測因子と相関していることが明らかとなった。これらの時計遺伝子の変化が白血病発症に与える影響について解析を行った。さらに正常造血幹細胞の末梢血幹細胞動員は骨髄内に存在する骨髄微小環境（ニッチ）から造血幹細胞が末梢血中へ移行する現象であるが、この動員機構にも時計遺伝子が関与していることが報告されている。骨髄微小環境を介した正常造血幹細胞と白血病幹細胞の関係を考慮すると腫瘍細胞自体の問題だけでなく、その周囲の骨髄微小環境におけるサーカディアンリズムの変化が病態の変化に関与している可能性もある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

G-CSF投与による末梢血幹細胞動員時の白血球時計遺伝子の変化についてはG-CSF投与前後で有意な時計遺伝子群の変動が認められ、副腎ー交感神経系の変化が時計遺伝子発現に影響を与えている可能性を示唆するデータを英文専門誌に発表した。(Sugiyama A, Yujiri T, et al. Chronobiol Int 32: 934-41, 2015)

Strategy for Future Research Activity

つい最近の論文によれば時計遺伝子Bmal1やClockが急性骨髄性白血病の発症に関与していること、特に白血病幹細胞の分化と時計遺伝子の関係について遺伝子変異動物を用いた解析が報告された。(Puram et al. 2016, Cell 165,303-316)この論文には我々も当初から計画していたMLL-AF9白血病マウスモデルを扱っていることから、研究の新規性も考慮しPML-RARaをモデルとした研究に変更する方針である。

Research Products

• [Journal Article] Impact of MRD and TKI on allogeneic hematopoietic cell transplantation for Ph+ALL: a study from the Adult ALL WG of the JSHCT. (2016)
  • Author(s): Nishiwaki S, Imai K, Mizuta S, Kanamori H, Ohashi K, Fukuda T, Onishi Y, Takahashi S, Uchida N, Eto T, Nakamae H, Yujiri T, Mori S, Nagamura-Inoue T, Suzuki R, Atsuta Y, Tanaka J.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplantation Volume: 51 Pages: 43-50
  • DOI: 10.1038/bmt.2015.217.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impacts of graft-versus-host disease on outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia: A nationwide retrospective study. (2016)
  • Author(s): Itonaga H, Iwanaga M, Aoki K, Aoki J, Ishiyama K, Ishikawa T, Sakura T, Fukuda T, Najima Y, Yujiri T, Mori T, Kurokawa M, Nawa Y, Uchida N, Morishita Y, Hashimoto H, Eto T, Hirokawa M, Morishima Y, Nagamura-Inoue T, Atsuta Y, Miyazaki Y.
  • Journal Title: Leukemia Research Volume: 41 Pages: 48-55
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2015.12.009.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Altered expression of circadian clock genes during peripheral blood stem cell mobilization induced by granulocyte colony-stimulating factor. (2015)
  • Author(s): Sugiyama A, Yujiri T, Tanaka M, Tanaka Y, Nakamura Y, Tanizawa Y.
  • Journal Title: Chronobiology International Volume: 32 Pages: 934-941
  • DOI: 10.3109/07420528.2015.1053910
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effect of early posttransplantation tacrolimus concentration on the development of acute graft-versus-host disease after cord blood transplantation. (2015)
  • Author(s): Nakamura Y, Tanaka Y, Tanaka M, Sugiyama A, Tokunaga Y, Suehiro Y, Takeda K, Yujiri T, Tanizawa Y.
  • Journal Title: Journal of Hematopoietic Cell Transplantation Volume: 4 Pages: 74-81
  • DOI: 10.7889/hct.4.74
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Somatic CALR mutations in Japanese patients with myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • Author(s): Sugiyama A., Yujiri T., Tanaka M.,Tanaka Y., Nakamura Y., Tanizawa Y
  • Organizer: 第７７回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル金沢 (石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] Clinical analysis of multiple primary neoplasms involving hematological malignancies. (2015)
  • Author(s): Tanaka M., Yujiri T., Sugiyama A.,Tanaka Y.,Nakamura Y.,Tanizawa Y.
  • Organizer: 第７７回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日航金沢 (石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] Impact of donor source on allogeneic HSCT outcomes for patients with CMML. (2015)
  • Author(s): Itonaga H., Aoki K., Aoki J., Ishiyama K., Ishikawa T., Uchida N., Hoshino T., Ohashi K., Kurokawa M., Ozawa Y., MatsuokaK., Yujiri T., Hirokawa M., Morishima Y., Kato K., Atsuta Y., Miyazaki Y.
  • Organizer: 第７７回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル金沢 (石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] Impact of PH+ stem cell burden on clinical findings and nilotinib responses in de novo CML-CP. (2015)
  • Author(s): Tsuda M., Nishiwaki K., Sugimoto K., Tamaki S., Hisatake J., Yokoyama H., Igarashi T., Shinagawa A., Sugawara T., Fujikawa K., Hara S., Shimizu S., Yujiri T., Wakita H., Tojo A.
  • Organizer: 第７７回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂 (石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Presentation] A case of refractory recurrent mantle cell lymphoma with MYC gene rearrangement. (2015)
  • Author(s): Tokunaga Y., Nakamura Y., Tanaka M., Tokunaga M., Sugiyama A., Tanaka Y., Yujiri T., Tanizawa Y.
  • Organizer: 第７７回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂 (石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [Book] Principles and Practice 血液・造血器・リンパ系 (2015)
  • Author(s): 湯尻俊昭 代表者（千葉滋、長谷川雄一）
  • Total Pages: 385 p96-100
  • Publisher: 文光堂