ベーチェット病におけるM2マクロファージ機能不全とその修復による治療戦略

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461469
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 岳野 光洋 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (50236494)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桐野 洋平 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50468154)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ベーチェット病 / M2マクロファージ / IL-10 / CCR1 / HO-1 / CD163

Outline of Annual Research Achievements

ベーチェット病（B病）は眼皮膚粘膜病変を主体とした炎症性疾患である。先に私たちはB病患者白血球では抗炎症蛋白であるheme oxygenase-1(HO-1)の発現が低下し、その発現調節に関わるIL-10が疾患感受性遺伝子であることを報告した。本研究ではこれらの異常がM2（抗炎症性）マクロファージの機能不全に起因するという仮説を立てた。本年度はまず、GM-CSFあるいはM-CSFを用いて、in vitroにおけるM1/M2分化能を検討した。末梢血単球分画を GM-CSFあるいはM-CSF存在下で培養すると前者は球状、後者は紡錘状の形態をとり、M-CSF添加細胞ではCD163、HO-1、フェリチンH鎖mRNAの高発現が確認され、GM-CSF添加細胞ではほとんど検出されなかった。フローサイトメトリーによる細胞表面解析でもCD163はM-CSF添加時のみに検出され、CCR1発現細胞頻度もM-CSF添加時に有意に高かった。LPS刺激によるサイトカイン産生能はIL-6はGM-CSF添加時に有意に高く、IL-10はM-CSF添加時のみに、TNF-aは両培養系でほぼ同等に産生された。以上より、GM-CSFはM1の、M-CSFはM2マクロファージの分化を誘導することが検証された。B病患者由来単球で同様の検討を行った結果、M1、M2分化誘導系のいずれにおいてもサイトカイン産生、細胞表面形質に健常者と差異はなかった。
本研究でHO-1発現、IL-10産生とともに、CCR1発現もM2マクロファージの特性であることがわかった。発現低下と関連したCCR1アレルはB病のリスクアレルであり、B病の単球の機能異常はM2マクロファージの機能異常に集約される可能性が高い。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

再現性の高い、in vitro のM1/M2分化誘導系を確立したことが、最大の収穫であり、また、CCR1の発現異常も我々の仮説のもとM2マクロファージ機能不全により一元的に説明しうる可能性もでてきたものと評価できる。

Strategy for Future Research Activity

現時点ではB病患者単球にin vitroの分化誘導能に関する異常は見出されておらず、仮に生体内でM2マクロファージ機能不全があったとしても、薬理学的に是正される可能性は高い。今後、患者の病型や疾患活動性との関連、治療介入の影響の検討、GM-CSFおよびM-CSF分化誘導系におけるB病治療薬の in vitroでの影響を検討し、M2マクロファージ機能不全の病態における役割を明確にし、その知見の治療応用を検討する。

Research Products

• [Journal Article] Retrospective analysis of long-term outcome of chronic progressive neurological manifestations in Behcet's disease. (2015)
  • Author(s): Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 349 Pages: 143-8
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.01.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adalimumab in the management of Behcet's disease. (2015)
  • Author(s): Ueda A, Takeno M, Ishigatsubo Y.
  • Journal Title: Ther Clin Risk Manag. Volume: 11 Pages: 611-619
  • DOI: 10.2147/TCRM.S56163.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single center study on ethnic and clinical features of Behcet's disease in Moscow, Russia. (2015)
  • Author(s): Lennikov A, Alekberova Z, Goloeva R, Kitaichi N, Denisov L, Namba K, Takeno M, Ishigatsubo Y, Mizuki N, Nasonov E, Ishida S, Ohno S.
  • Journal Title: Clin Rheumatol Volume: 34 Pages: 321-327
  • DOI: 10.1007/s10067-013-2442-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of various factors on the relapse of acute neurological attacks in Behcet's disease. (2014)
  • Author(s): Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 24 Pages: 961-965
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.891496.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The 2nd edition of consensus statements for the diagnosis and management of intestinal Behcet's disease: indication of anti-TNFα monoclonal antibodies. (2014)
  • Author(s): Hisamatsu T, Ueno F, Matsumoto T, Kobayashi K, Koganei K, Kunisaki R, Hirai F, Nagahori M, Matsushita M, Kobayashi K, Kishimoto M, Takeno M, Tanaka M, Inoue N, Hibi T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 49 Pages: 156-162
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0872-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gastrointestinal manifestations of Behcet's disease in Japan: a study of 43 patients (2014)
  • Author(s): Ideguchi H, Suda A, Takeno M, Miyagi R, Ueda A, Ohno S, Ishigatsubo Y.
  • Journal Title: Rheumatol Int Volume: 34 Pages: 851-856
  • DOI: 10.1007/s00296-013-2838-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【Behcet病の新しい診療ガイドライン】 血管型Behcet病の診療ガイドライン (2014)
  • Author(s): 岳野光洋
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 225 Pages: 370-375
• [Journal Article] ベーチェット病と妊娠(解説) (2014)
  • Author(s): 岳野光洋
  • Journal Title: リウマチ科 Volume: 52 Pages: 69-75
• [Presentation] Immunogenecity of infliximab is responsible for reduced efficacy and infusion reaction in Behcet's disease with uveitis. (2015)
  • Author(s): Takeno M, Kirino Y, Mizuki N, Ishigatsuho, Y.
  • Organizer: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2015
  • Place of Presentation: イタリア（ローマ）
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-13
• [Presentation] ベーチェット病インフリキシマブ治療における血中濃度・抗薬物抗体と効果・安全性の関連 (2015)
  • Author(s): 岳野光洋、桐野洋平、菊地弘敏、齋藤和義、桑名正隆、廣畑俊成、石ヶ坪良明
  • Organizer: 第59回日本リウマチ学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [Presentation] Behcet's syndrome, central nervous system involvement, infliximab, methotrexate (MTX) and prognostic factors. (2014)
  • Author(s): Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y..
  • Organizer: 79th American College of Rheumatology
  • Place of Presentation: アメリカ合衆国（ボストン）
  • Year and Date: 2014-11-06 – 2014-11-11
• [Presentation] Anti-infliximab antibody is associated with reduced efficacy and infusion reaction in Behcet's disease (2014)
  • Author(s): Takeno M, Kirino Y, Namba K, Goto H, Mizuki N, Kaburagi T, Saito K, Ishigatsubo Y.
  • Organizer: 16th International Conference on Behcet's Disease
  • Place of Presentation: フランス（パリ）
  • Year and Date: 2014-09-18 – 2014-09-20
• [Presentation] Draft of recommendations for the management of vasculo-Behcet's disease in Japan. (2014)
  • Author(s): Takeno M, Ideguchi H, Suda A, Kamiyama R, Kuwana M, Kikuchi H, Nakafuchi H, Hirohata S, Ishigatsubo Y.
  • Organizer: 16th International Conference on Behcet's Disease
  • Place of Presentation: フランス（パリ）
  • Year and Date: 2014-09-18 – 2014-09-20
• [Presentation] ベーチェット病における抗インフリキシマブ抗体の出現と安全性・有効性. (2014)
  • Author(s): 岳野光洋、桐野洋平、桑名正隆、廣畑俊成、齋藤和義、菊地弘敏、石ヶ坪良明.
  • Organizer: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 高輪プリンス（東京都品川区）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26