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2015 Fiscal Year Research-status Report

ベーチェット病におけるM2マクロファージ機能不全とその修復による治療戦略

Research Project

Project/Area Number 26461469
Research InstitutionNippon Medical School

Principal Investigator

岳野 光洋  日本医科大学, 医学部, 准教授 (50236494)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 桐野 洋平  横浜市立大学, 大学病院, 講師 (50468154)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsベーチェット病 / M2マクロファージ / IL-10 / CCR1 / HO-1 / CD163
Outline of Annual Research Achievements

ベーチェット病(B病)は眼皮膚粘膜病変を主体とした炎症性疾患である。先に私たちはB病患者白血球では抗炎症蛋白であるheme oxygenase-1(HO-1)の発現が低下し、その発現調節に関わるIL-10が疾患感受性遺伝子であることを報告した。本研究ではこれらの異常がM2(抗炎症性)マクロファージの機能不全に起因するという仮説を立てた。昨年度、末梢血単核細胞をGM-CSFおよびM-CSF存在下でM1およびM2分化誘導系を確立した。CD163、HO-1、フェリチンH鎖などのM2分化マーカーのmRNAおよび蛋白はM-CSF存在下でのみ、その発現が観察された。また、機能的にもLPS刺激時にTNF-a、IL-6はM1/M2ともにほぼ同等の産生が見られたが、IL-10の産生はM2のみであった。さらに、B病のIL10のリスクアレルの有無によるM2分化細胞のIL-10産生能を解析した結果、リスクアレルなし>ヘテロ>リスクアレルホモであり、既報と同様にリスクアレルがIL-10産生不全に寄与することが確認された。同じくB病の疾患感受性遺伝子の一つであるCCR1はM2マクロファージに選択的に発現することも明らかになった。以上よりB病病態の一部はM2マクロファージ機能不全により一元的に説明しうる可能性が高い。
本年度は上記の健常者での成績を確認するとともに、B病患者(24例)を対象に健常者と比較検討した。その結果、GM-CSFおよびM-CSFによるM1およびM2分化誘導系には健常者と差異はなく、B病患者の末梢血単核細胞でも分化の可塑性が保たれていると考えられた。ただし、B病治療は病型、重症度により多様なので、その影響については、今後継続的に検討する必要がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

再現性の高い、in vitro のM1/M2分化誘導系を確立した。B病の疾患感受性遺伝子として同定されているIL-10、CCR1はいずれもM2マクロファージで発現が高く、B病病態の一部はM2マクロファージ機能不全により一元的に説明しうる。
今年度、横浜市大から日本医科大学への異動に伴い、施設内倫理委員会申請、実験室のセットアップなどため、研究全体の進行が当初の予定より一部遅延している。

Strategy for Future Research Activity

現時点ではBD患者単球にin vitroの分化誘導能に関する異常は見出されておらず、仮に生体内でM2マクロファージ機能不全があったとしても、分化の可塑性は保たれ、薬理学的に是正される可能性は高い。
今後、患者生体内でのM1/M2分化状況と分化環境を解析するために、血清中HO-1、各種サイトカイン、sCD163などの解析を行う予定である。また、病変部に浸潤したマクロファージの解析なども今後の検討課題である。

Causes of Carryover

今年度、施設の異動により、本研究プロジェクトを横浜市立大学単独施設の研究から同大学と日本医科大学との共同研究に変更した。そのため倫理委員会申請、研究室体制の再構築などの必要があり、研究計画全体が遅延した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本研究プロジェックトの倫理委員審査承認後、すでに、患者血清の採取、保存は開始している。来年度は本格的に本研究を再開する。

  • Research Products

    (23 results)

All 2016 2015

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Book (5 results)

  • [Journal Article] Clinical value of capsule endoscopy for detecting small bowel lesions in patients with intestinal Behçet's disease.2016

    • Author(s)
      Arimoto J, Endo H, Kato T, Umezawa S, Fuyuki A, Uchiyama S, Higurashi T,Ohkubo H, Nonaka T, Takeno M, Ishigatsubo Y, Sakai E, Matsuhashi N, Nakajima A
    • Journal Title

      Dig Endosc.

      Volume: 28 Pages: 179-85

    • DOI

      10.1111/den.12552

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Single center study on ethnic and clinical features of Behcet's disease in Moscow, Russia2015

    • Author(s)
      Lennikov A, Alekberova Z, Goloeva R, Kitaichi N, Denisov L, Namba K, Takeno M, Ishigatsubo Y, Mizuki N, Nasonov E, Ishida S, Ohno S.
    • Journal Title

      Clin Rheumatol

      Volume: 34 Pages: 321-7

    • DOI

      10.1007/s10067-013-2442-9.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Retrospective analysis of long-term outcome of chronic progressive neurological manifestations in Behcet's disease.2015

    • Author(s)
      Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y
    • Journal Title

      J Neurol Sci.

      Volume: 349 Pages: 143-8

    • DOI

      10.1016/j.jns.2015.01.005.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adalimumab in the management of Behçet's disease.2015

    • Author(s)
      Ueda A, Takeno M, Ishigatsubo Y.
    • Journal Title

      Ther Clin Risk Manag

      Volume: 11 Pages: 611-9

    • DOI

      10.2147/TCRM.S56163

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ベーチェット病の血管病変2015

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Journal Title

      リウマチ科

      Volume: 53 Pages: 578-84

  • [Journal Article] 自己炎症疾患としてのベーチェット病. リウマチ科2015

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Journal Title

      リウマチ科

      Volume: 54 Pages: 191-7

  • [Journal Article] 【細菌性髄膜炎の臨床と最新の治療】膠原病・膠原病類縁疾患.2015

    • Author(s)
      岳野光洋、桑名正隆.
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 33 Pages: 1270-1271

  • [Journal Article] ベーチェット病の血管病変2015

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Journal Title

      呼吸と循環

      Volume: 63 Pages: 1081-6

  • [Journal Article] ベーチェット病. 免疫症候群(第2版)2015

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Journal Title

      日本臨床

      Volume: 別冊 Pages: 625-30

  • [Presentation] ベーチェット病の病態2016

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Organizer
      第119回日本小児科学会学術集会
    • Place of Presentation
      ロイトン札幌(北海道札幌市)
    • Year and Date
      2016-05-13 – 2016-05-15
    • Invited
  • [Presentation] 血管ベーチェット病診療ガイドライン案の外部評価2016

    • Author(s)
      岳野光洋、出口治子、須田昭子、桑名正隆、菊地弘敏、永渕裕子、廣畑俊成、石ヶ坪良明
    • Organizer
      第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-04-21 – 2016-04-23
  • [Presentation] ベーチェット病の臨床像の変化:584例の解析2016

    • Author(s)
      東谷佳奈、桐野洋平、出口治子、須田昭子、杉山裕美子、土田奈緒美、國下洋輔、神山玲光、渡邉俊幸、上原武晃、峯岸薫、浜真麻、吉見竜介、山崎哲、浅見由希子、関口章子、井畑淳、岳野光洋、大野滋、五十嵐俊久、長岡昇平、石ヶ坪良明、上田敦久
    • Organizer
      第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-04-21 – 2016-04-23
  • [Presentation] ベーチェット病特殊病型の診断の問題点:590例の解析2016

    • Author(s)
      桐野洋平、岳野光洋、出口治子、須田昭子、杉山裕美子、土田奈緒美、國下洋輔、神山玲光、渡邉俊幸、上原武晃、峯岸薫、浜真麻、吉見竜介、山崎哲、浅見由希子、関口章子、井畑淳、大野滋、五十嵐俊久、長岡章平、石ヶ坪良明、上田敦久
    • Organizer
      第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-04-21 – 2016-04-23
  • [Presentation] ベーチェット病における自己免疫と自己炎症2016

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Organizer
      第39回皮膚脈管・膠原病研究会
    • Place of Presentation
      高知市文化プラザかるぽーと(高知県高知市)
    • Year and Date
      2016-01-22 – 2016-01-23
    • Invited
  • [Presentation] Current topics of Behҫet’s disease in Japan: anti-TNF therapy in management of Behҫet’s disease2015

    • Author(s)
      Takeno M
    • Organizer
      The 16th Annual Meeting of the Korean Society for Behcet’s Disease
    • Place of Presentation
      Seoul National University Hospital Seoul (Seoul Korea)
    • Year and Date
      2015-10-29
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 厚労省基準特殊型ベーチェット病における国際基準との解離2015

    • Author(s)
      岳野光洋、出口治子、須田昭子、大野滋、上田敦久、石ヶ坪良明
    • Organizer
      第43回 日本臨床免疫学会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-10-22 – 2015-10-24
  • [Presentation] Immunogenecity of infliximab is responsible for reduced efficacy and infusion reaction in Behçet’s disease with uveitis2015

    • Author(s)
      Takeno M, Kirino Y, Mizuki N, Ishigatsubo Y
    • Organizer
      EULAR 2015 Annual European Congress of Rheumatology
    • Place of Presentation
      Fiera di Roma (Rome, Italy)
    • Year and Date
      2015-06-10 – 2015-06-13
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ベーチェット病インフリキシマブ治療における血中濃度・抗薬物抗体と効果・安全性の関連2015

    • Author(s)
      岳野光洋、桐野洋平、菊地弘敏、齋藤和義、桑名正隆、廣畑俊成、石ヶ坪良明
    • Organizer
      第59回日本リウマチ学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2015-04-23 – 2015-04-25
  • [Book] 膠原病・リウマチ・アレルギー(上阪等編集)2016

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      診断と治療社、東京
  • [Book] Behcet's disease. From Genetics to Therapies (Ishigatsubo, Ed.)2015

    • Author(s)
      Ishigatsubo Y, Takeno M, et al
    • Total Pages
      61
    • Publisher
      Springer, Tokyo, Japan
  • [Book] Year note Topics 2015-2016(岡庭豊編)2015

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Total Pages
      2
    • Publisher
      メディックメディア、東京
  • [Book] リウマチ・膠原病診療ハイグレード. 分子標的/Bio時代のリウマチ・膠原病治療ストラテジー(松本功他編)2015

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Total Pages
      12
    • Publisher
      文光堂、東京
  • [Book] リウマチ病学テキスト(山本一彦他編)2015

    • Author(s)
      岳野光洋
    • Total Pages
      10
    • Publisher
      診断と治療社、東京

URL: 

Published: 2017-01-06  

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