2016 Fiscal Year Annual Research Report
Impaired M2 macrophage function in Behcet's disease as a therapeutic target
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26461469
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
岳野 光洋 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50236494)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桐野 洋平 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50468154)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ベーチェット病 / M1マクロファージ / M2マクロファージ / IL-10 / CCR1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ベーチェット病（B病）は眼皮膚粘膜病変を主体とした炎症性疾患である。私たちは先にB病患者白血球において抗炎症蛋白であるheme oxygenase-1(HO-1)の発現が低下していることを報告し、その後の遺伝子解析でその発現調節に関わるIL-10が疾患感受性遺伝子であることを見出した。いずれも抗炎症性M2マクロファージの機能に関与することから、本研究ではその機能低下がB病炎症に寄与するという仮説を立てた。
まず、ヒト末梢血単球をGM-CSFおよびM-CSF存在下で培養することで、 in vitroにおけるM1およびM2分化誘導系を確立した。M2分化マーカーのCD163、HO-1、フェリチンH鎖などのmRNAおよび蛋白はM-CSF存在下で培養したときのみ、その発現が観察された。こうして樹立した健常者由来M1/M2マクロファージはLPS刺激に反応し、ほぼ同等のTNF-a、IL-6を産生するが、IL-10はM2のみで産生された。また、B病の疾患感受性遺伝子の一つであるCCR1は健常者由来M2マクロファージに選択的に発現し、リガンドであるMIP-1aにもM1より高い感受性を示した。一方、B病患者の末梢血からもほぼ同様にM1/M2マクロファージが分化誘導されたが、M1におけるCCR1発現は健常者由来M1より亢進していた。したがって、炎症局所からのMIP-1aなどのケモカインに対して、健常者では主にM2マクロファージが集積し、炎症制御機転が働くのに対し、B病患者では一部にM1マクロファージの遊走も加わり、量的にも質的にもM1>M2となるため逆に炎症が増幅すると考えられた。さらに、樹立したM1マクロファージをM-CSFで刺激するとIL-10産生能を獲得することから分化したマクロファージの機能的可塑性が確認され、マクロファージ形質転換がB病治療戦略の一つとなる可能性が示唆された。
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[Journal Article] Continuous evolution of clinical phenotype in 578 Japanese patients with Behcet's disease: a retrospective observational study.2016
Author(s)
Kirino Y, Ideguchi H, Takeno M, Suda A, Higashitani K, Kunishita Y, Takase-Minegishi K, Tamura M, Watanabe T, Asami Y, Uehara T, Yoshimi R, Yamazaki T, Sekiguchi A, Ihata A, Ohno S, Ueda A, Igarashi T, Nagaoka S, Ishigatsubo Y, Nakajima H.
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Journal Title
Arthritis Res Ther.
Volume: 18
Pages: 217
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Clinical value of capsule endoscopy for detecting small bowel lesions in patients with intestinal Behcet's disease.2016
Author(s)
Arimoto J, Endo H, Kato T, Umezawa S, Fuyuki A, Uchiyama S, Higurashi T, Ohkubo H, Nonaka T, Takeno M, Ishigatsubo Y, Sakai E, Matsuhashi N, Nakajima A.
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Journal Title
Dig Endosc.
Volume: 28
Pages: 179-85
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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