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2014 Fiscal Year Research-status Report

モデルマウスを用いたIgG4関連疾患の病態の解明と治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 26461487
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

川野 充弘  金沢大学, 大学病院, 講師 (20361983)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山田 和徳  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (90397224)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsIgG4関連疾患 / モデルマウス / APRIL
Outline of Annual Research Achievements

IgG4関連疾患の病態および治療法に関しては、いまだ不明な点が多い。そこで、我々はTh2優位の免疫反応を自然発症しIgG4関連疾患のモデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、①各臓器における病態の評価および病変進展因子の解明、②リツキシマブを含めたステロイドの代替薬の効果および作用機序の解明、③IgG4抗体自体の意義について検討することで、IgG4関連疾患の病態の解明と治療法の確立を本研究の目的としている。
本年度は、各臓器における病変進展因子として、我々がこれまで注目してきた a proliferation-inducing ligand (APRIL)の局所での発現パターンについて免疫染色法を用いて検討した。その結果、APRILは腎臓および肺において炎症細胞浸潤を認める部位に一致して発現亢進を認めた。さらにマクロファージの浸潤の有無を免疫染色法を用いて検討したところ、腎組織において炎症細胞浸潤を認める部位に一致して発現亢進を認めた。我々は、ヒトのIgG4関連腎臓病においてマクロファージがAPRILの主な産生細胞であることを見出したが、LAT Y136F変異マウスにおいてもマクロファージがAPRILの産生を行っている可能があり、今後さらに検討する予定である。
また、本年度はIgG4抗体自体の意義について検討した。EndoSは、マウスIgGの糖鎖を切断する酵素である。EndoSにより、IgGはFcRを介してエフェクター細胞への結合が阻害される。したがって、病的抗体が存在する疾患のモデルマウスにEndoSを投与すると病変が軽くなることが報告されている。我々は、4週齢のLAT Y136F変異マウスにEndoSを週2回のペースで計8回血管内投与した。その結果、一部のマウスでは病変形成が軽くなる傾向を示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

APRILの発現および関連する分子としてマクロファージの存在について明らかにしたが、サイトカイン産生やBAFFの影響については、まだ十分な検討を行っていない。また、EndoS投与実験については、もう少し検討数を増やして治療効果について炎症スコアを用いた検討が必要であると考える。上記の理由からやや遅れているとした。

Strategy for Future Research Activity

本研究は、①各臓器における病態の評価および病変進展因子の解明、②リツキシマブを含めたステロイドの代替薬の効果および作用機序の解明、③IgG4抗体自体の意義についての検討を大きな目的としている。①については、マクロファージ以外のAPRIL産生細胞の有無について明らかにする。また、APRIL阻止抗体投与前後の免疫応答について明らかにする予定である。②については、ステロイド代替薬となりうる免疫抑制剤やCD20モノクローナル抗体の投与を行い、免疫学的検討を行う。③については、EndoS投与実験をさらに進めていく。さらに、LAT Y136F変異マウスより精製したIgG1抗体(マウスIgG1はヒトのIgG4に対応)を野生種マウスに投与することにより病変の形成が起こるか調べることにより、LAT Y136F変異マウスにおけるIgG1抗体の意義について検討していく予定である。

Causes of Carryover

APRIL産生細胞の検討で、マクロファージ以外の細胞の検討をまだ行っておらず、次年度に行うことにした。それに伴い、必要な抗体の購入を次年度に行うことにしたため、差額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

B細胞およびT細胞を認識する抗体を購入する予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2015 2014

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] A condition closely mimicking IgG4-related disease despite the absence of serum IgG4 elevation and IgG4-positive plasma cell infiltration.2015

    • Author(s)
      Hara S, Kawano M, Mizushima I, Yamada K, Fujita K, Harada K, Matsumura M, Yamagishi M, Sato Y, Yamaguchi Y, Nakanuma Y, Nagata M.
    • Journal Title

      Mod Rheumatol.

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical course after corticosteroid therapy in IgG4-related aortitis/periaortitis and periarteritis: a retrospective multicenter study.2014

    • Author(s)
      Mizushima I, Inoue D, Yamamoto M, Yamada K, Saeki T, Ubara Y, Matsui S, Masaki Y, Wada T, Kasashima S, Harada K, Takahashi H, Notohara K, Nakanuma Y, Umehara H, Yamagishi M, Kawano M.
    • Journal Title

      Arthritis Res Ther.

      Volume: 16 Pages: R156

    • DOI

      doi: 10.1186/ar4671.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] IgG4-related disease and its pathogenesis-cross-talk between innate and acquired immunity.2014

    • Author(s)
      Umehara H, Nakajima A, Nakamura T, Kawanami T, Tanaka M, Dong L, Kawano M.
    • Journal Title

      Int Immunol.

      Volume: 26 Pages: 585-595

    • DOI

      10.1093/intimm/dxu074.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Analysis of pancreatic endocrine function in patients with IgG4-related diseases, in whom autoimmune pancreatitis was ruled out by diagnostic imaging.2014

    • Author(s)
      Ito N, Yagi K, Kawano M, Mori Y, Okazaki S, Chujo D, Takeda Y, Kobayashi J, Yamagishi M.
    • Journal Title

      Endocr J.

      Volume: 61 Pages: 765-72

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] IgG4-related kidney disease.2014

    • Author(s)
      Saeki T, Kawano M.
    • Journal Title

      Kidney Int.

      Volume: 85 Pages: 251-257

    • DOI

      10.1038/ki.2013.393

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] IgG4関連疾患モデルマウスの確立とその応用 ~IgG4関連疾患におけるAPRILの関与~2015

    • Author(s)
      山田和徳、塚正彦、伊藤清亮、早稲田優子、鈴木康倫、覚知泰志、小野江為人、松井祥子、川野充弘
    • Organizer
      第8回 IgG4研究会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2015-03-21
    • Invited
  • [Presentation] A Case of Multicentric Castleman's Disease with IgG4 Related Disease Like Multiorgan Lesions Including Tubulointerstitial Nephritis2014

    • Author(s)
      Takeshi Zoshima, Kazunori Yamada, Mitsuhiro Kawano
    • Organizer
      Kidney Week 2014
    • Place of Presentation
      Philadelphia
    • Year and Date
      2014-11-11 – 2014-11-16
  • [Presentation] IgG4関連肺疾患モデルマウスの確立~Lat Y136F knock-inマウスの肺病変の解析~2014

    • Author(s)
      山田和徳、早稲田優子 、塚正彦 、渡辺知志 、 伊藤清亮、林龍二、川野充弘、松井祥子
    • Organizer
      第23回日本シェーグレン症候群学会学術集会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2014-09-13
  • [Presentation] IgG4関連腎臓病の診断と治療2014

    • Author(s)
      川野充弘
    • Organizer
      第23回日本シェーグレン症候群学会学術集会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2014-09-13
    • Invited
  • [Presentation] Evaluation of Lung Lesions in LATY136F Mutant Mice ~Are They recognized as the models of IgG4 related lung disease?~2014

    • Author(s)
      Yuko Waseda, Shoko Matsui, Kazunori Yamada, Satoshi Watanabe, Kiyoaki Ito, Ryo Matsunuma, Hazuki Takato, Yukari Ichikawa, Masahide Yasui, Mitsuhiro Kawano, Masahiko Zuka, Helmut Prosch , Christian Herold and Kazuo Kasahara
    • Organizer
      European Respiratory Society International Congress 2014
    • Place of Presentation
      Munich, Germany
    • Year and Date
      2014-09-06 – 2014-09-10
  • [Presentation] IgG4関連疾患の経過中に 微小変化型ネフローゼ症候群 を発症した1例2014

    • Author(s)
      山田和徳、蔵島乾、伊藤清亮、堀田成人、額裕海、濱野良子、藤井博、川野充弘
    • Organizer
      第26回中部リウマチ学会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2014-08-29 – 2014-08-30
  • [Presentation] 剖検腎におけるIgG4関連腎臓病の病理組織学的解析2014

    • Author(s)
      水島伊知郎,川野充弘,佐伯敬子,乳原善文,大原信哉,佐藤康晴,山田和徳,中島 衡,西 慎一,山口 裕,久野 敏,山中宣昭,長田道夫,斉藤喬雄
    • Organizer
      第57回日本腎臓学会・学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [Presentation] Involvement of macrophages and a proliferation-inducing ligand (APRIL) in IgG4-related inflammatory abdominal aortic aneurysm2014

    • Author(s)
      I. Mizushima, S. Kasashima, K. Yamada, K. Harada, Y. Nakanuma, M. Yamagishi and M. Kawano
    • Organizer
      Annual European Congress of Rheumatology
    • Place of Presentation
      Paris
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-14
  • [Presentation] IgG4関連腎臓病におけるステロイド初期投与量の検討2014

    • Author(s)
      佐伯敬子、川野充弘、水島伊知郎、山本元久、乳原善文、中島衛、伊藤朋之、山崎肇、成田一衛、斉藤喬雄
    • Organizer
      第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-04-24 – 2014-04-26
  • [Presentation] IgG4関連動脈周囲炎の臨床経過に関する多施設共同後方視的研究2014

    • Author(s)
      水島伊知郎、山田和徳、山本元久、佐伯敬子、乳原善文、松井祥子、正木康史、和田隆志、梅原久範、川野充弘
    • Organizer
      第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-04-24 – 2014-04-26
  • [Presentation] 頭蓋内血管病変を合併したIgG4関連疾患の1例2014

    • Author(s)
      山田和徳、藤澤雄平、水島伊知郎、北田欽也、鈴木康倫、伊藤清亮、濱野良子、藤井博、川野充弘
    • Organizer
      第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-04-24 – 2014-04-26
  • [Book] IgG4関連疾患 実践的臨床から病因へ2015

    • Author(s)
      中村誠司、住田孝之、川茂幸、川野充弘
    • Total Pages
      208
    • Publisher
      前田書店/金沢

URL: 

Published: 2016-05-27  

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