Rabファミリー低分子量G蛋白質を標的とした神経芽腫の新しい治療法に関する研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461584
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 西村 範行 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00322719)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 晶 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40379376) ; 西尾 久英 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80189258)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 神経芽腫 / がん幹細胞 / Rab / ALDH

Outline of Annual Research Achievements

神経芽腫は、神経堤細胞が交感神経系へ分化する過程で発生する代表的な小児難治性固形がんで、小児がん死亡の約1/6を占めている。特に、半数以上が再発する高リスク群患者の長期生存率は未だ40%に達していない。その予後改善には、再発の起源と考えられる神経芽腫がん幹細胞の発生・分化機構の理解が不可欠である。がん幹細胞は、非がん幹細胞とは異なる安定した形質を持つcell typeと考えられていたが、がん幹細胞自体が多様性をもつことや、その存在比率が大きく変動しうることが明らかになり、非がん幹細胞とダイナミックに相互変換しうるcell stateと捉えられるようになってきた。ホルモンや神経伝達物質の分泌を司り、接着分子/軸索ガイダンス分子の移動や膜成分の再配置を制御する細胞内小胞輸送は、このようながん幹細胞のcell stateの制御に重要な役割を果たすと予想される。そこで申請者らは、細胞内小胞輸送の中心的な制御因子であるRabファミリー低分子量G蛋白質(Rab)に注目して、神経芽腫がん幹細胞の発生・分化機構の解明を試みている。本年度の研究では、神経芽腫がん幹細胞において発現が誘導され、スフェアー形成、コロニー形成、および免疫不全マウスに移植した際の腫瘍形成を制御するRabのメンバーとしてRab6Bを同定し、その作用機構を解析した。
また、肺がん、大腸がん、前立腺がんといった多くのがんにおけるがん幹細胞のマーカーとして同定されているアルデヒド脱水素酵素ALDHの神経芽腫における役割を検討し、19のヒトALDHアイソフォームの内、神経芽腫がん幹細胞において発現が誘導され、スフェアー形成、コロニー形成、および免疫不全マウスに移植した際の腫瘍形成を制御するアイソフォームとして、ALDH1A2を同定した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、Rabによる神経芽腫がん幹細胞の制御機構を解明し、Rabを標的とした神経芽腫の新しい治療法の開発に繋げることを目指している。これまでに、神経芽腫がん幹細胞の発生・分化を制御するRabとしてRab6Bを同定し、その作用機構の解析がおおむね期待通りに進行している。

Strategy for Future Research Activity

Rab6B系による神経芽腫がん幹細胞の制御機構を明らかにする目的で、Rab6B系の活性制御機構、およびその上流/下流シグナルの同定を行なっていく予定である。

Causes of Carryover

昨年度は、予定していた実験を一部開始できなかったため、一般試薬および培養試薬の使用量が当初の計画を若干下回ってしまった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今年度は、Rab6B系の活性制御機構、およびその上流/下流シグナルの同定に全力を注ぐ予定である。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of aldehyde dehydrogenase 1A2 in the regulation of cancer stem cell properties in neuroblastoma. (2015)
  • Author(s): Hartomo TB, Pham TVH, Yamamoto N, Hirase S, Hasegawa D, Kosaka Y, Matsuo M, Hayakawa A, Takeshima Y, Iijima K, Nishio H, and Nishimura N.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 46 Pages: 1089-1098
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2801
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経芽腫がん幹細胞の発生・分化における細胞内小胞輸送の制御因子Rab6Bの役割. (2014)
  • Author(s): 西村範行, Thi Van Huyen Pham, Tri Budi Hartomo, 山本暢之, 平瀬敏志, 早川晶, 矢内友子, 長谷川大一郎, 川崎圭一郎, 小阪嘉之, 松尾雅文, 飯島一誠, 西尾久英.
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [Presentation] Aldehyde dehydrogenase ALDH1A2 regulates cancer stem cell properties in neuroblastoma. (2014)
  • Author(s): Nishimura N, Hartomo TB, Pham TVH, Yamamoto N, Hirase S, Hayakawa A, Yanai T, Hasegawa D, Kawasaki K, Kosaka Y, Matsuo M, Iijima K, Nishio H.
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [Presentation] Aldehyde dehydrogenase 1A2 expression correlates with cancer stem cell properties in neuroblastoma. (2014)
  • Author(s): Nishimura N, Hartomo TB, Pham TVH, Yamamoto N, Hirase S, Hayakawa A, Hasegawa D, Kawasaki K, Kosaka Y, Matsuo M, Takeshima Y, Iijima K, and Nishio H.
  • Organizer: Advances in Neuroblastoma Research Conference 2014
  • Place of Presentation: Cologne, Germany
  • Year and Date: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [Presentation] Induction of ALDH1A2 expression is critical for cancer stem cell properties in neuroblastoma. (2014)
  • Author(s): Nishimura N, Hartomo TB, Pham TVH, Yamamoto N, Hirase S, Hayakawa A, Hasegawa D, Kawasaki K, Kosaka Y, Matsuo M, Takeshima Y, Iijima K, and Nishio H.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 2014-04-05 – 2014-04-09