2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of Notch signal pathway in epidermal regeneration and its application to therapy
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26461686
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
奥山 隆平 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (80292332)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Notch / 再生表皮 / 皮膚潰瘍 / IL-36 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
潰瘍が修復する過程で表皮細胞は形態が変化し、潰瘍表面を遊走して欠損部を被覆していく。私はこの過程でシグナル伝達分子Notchの発現が低下することを見出した。Notchは様々な細胞において、増殖や分化、生存を制御しているので、皮膚潰瘍の再生表皮におけるNotchの役割の解析を図った。
まずは、in vitroでの解析を進めた。Notchを過剰発現する一方、siRNAやinhibitorを用いてNotchの働きを抑制した。その結果、Notchの発現が低下しても、表皮細胞の増殖には大きな影響を及ぼさないことがわかった。一方、表皮の分化に伴って発現が誘導されるケラチン 1やケラチン 10の発現は低下することから、Notchの発現低下は表皮細胞の分化を抑制することがわかった。さらに、その発現低下によって、IL-36が誘導されることを見出した。
次に、in vivoで解析するため、マウス皮膚にNotchシグナルのinhibitorを塗布した。その結果、in vitroの結果と合致して、Notchを抑制することで表皮細胞の分化が抑制されるとともに、IL-36の発現が誘導されることがわかった。より詳細に検討するために平成28年度には、ケラチン 6のプロモーターにNotch1もしくはNotch2のcDNAにつなげた遺伝子導入マウスの作成を試みた。50以上の受精卵に遺伝子を注入したが、遺伝子導入マウスは作成できず、胎生致死に陥っていると思われた。導入遺伝子のコンストラクトを変更して、薬剤による誘導系の導入が必要と思われた。
以上の結果をふまえ、皮膚潰瘍での再生表皮でNotchの発現が低下するのは、表皮細胞の分化を抑制して細胞の可塑性を高めること、IL-36を誘導して外来からの病原微生物に対して耐性を高めること、という生物学的意義があることが明らかになった。
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[Journal Article] AhR links atopic dermatitis and air pollution via Artemin induction2017
Author(s)
Hidaka T, Ogawa E, Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Fujimura T, Aiba S, Nakayama K, Okuyama R, Yamamoto M
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Journal Title
Nat Immunol
Volume: 18
Pages: 64-73
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Intratumoral expression levels of PD-L1, GZMA, and HLA-A associated with oligoclonal T cell expansion predict response to nivolumab in metastatic melanoma2016
Author(s)
Inoue H, Park JH, Kiyotani K, Zewde M, Miyashita A, Jinnin M, Kiniwa Y, Okuyama R, Tanaka R, Fujisawa Y, Kato H, Morita A, Asai J, Katoh N, Yokota K, Akiyama M, Ihn H, Fukushima S, Nakamura Y
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Journal Title
Oncoimmunology
Volume: 5
Pages: e1204507
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Fish collagen is an important panallergen in the Japanese population2016
Author(s)
Kobayashi Y, Akiyama H, Huge J, Kubota H, Chikazawa S, Satoh T, Miyake T, Uhara H, Okuyama R, Nakagawara R, Aihara M, Hamada-Sato N
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Journal Title
Allergy
Volume: 71
Pages: 720-723
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Comparative study of cutaneous adverse reactions induced by a proteasome inhibitor with skin eruptions in Nakajo-Nishimura syndrome2016
Author(s)
Kunimoto K, Kanazawa N, Furukawa F, Manabe K, Asagoe K, Yamasaki O, Kabahara T, Kanaoka M, Aihara M, Terasaki Y, Izaki S, Okuyama R, Yamamoto T, Hanna J
Organizer
The 41th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
Place of Presentation
Sendai International Center, Sendai
Year and Date
2016-12-09 – 2016-12-11
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