2014 Fiscal Year Research-status Report
悪性黒色腫における脈管増殖因子の発現と臨床予後の多施設共同による疫学的解析
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26461697
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
苅谷 嘉之 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70431559)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上里 博 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10137721)
高橋 健造 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80291425)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / 皮膚腫瘍 / 血行転移 / リンパ行転移 / 血管増殖因子 / 予後 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性黒色腫(メラノーマ)における臨床予後に強く影響する血管・リンパ管の増殖因子を決定するための琉球大学、京都大学、群馬大学の国内３施設共同による後向きコホート研究である。皮膚悪性腫瘍を治療する上で、個別の症例における血行性・リンパ行性転移の可能性を、初期の原発巣の段階で予測することが可能であれば、1.患者予後の推定、2.化学療法を含めた治療方針の最適化、3.フォローアップ期間の重点観察臓器の決定などに大きく有用である。近年の腫瘍外科におけるセンチネルリンパ節生検による転移の有無の確定と、その後のリンパ節郭清術の進歩により、リンパ行性の転移に関しては一定の治療効果も認められていると思われるが、血行性転移に関しては有効な予防策とはならない。そこで本研究課題では、皮膚悪性腫瘍の原発組織や転移組織における、これまでに報告され40種類に及ぶ脈管増殖因子群の発現を免疫染色により網羅的に解析し、臨床予後、他臓器転移、その臓器親和性などの多様な臨床情報を、統計学的に多因子解析する。並立して検索する脈管増殖因子の相対化した危険性を決定することで、皮膚腫瘍の初期段階より、患者の臨床予後や腫瘍の特性を予見しうる因子やその組み合わせを見いだすことを目的とする。
この後ろ向きコホート解析である臨床疫学解析を成功させる鍵として、解析開始前に、厳密なレビューに耐えられる良好なプロトコールを作製することが必須である。そのため皮膚科医以外に、疫学解析の専門家である京都大学社会医学分野の研究者を連携研究者として参画している。各皮膚腫瘍のイベント率より考察し、統計学的に意義のある症例数を解析開始前に事前に推計しその症例数が達成可能なように参加施設を設定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各参加施設における倫理審査委員会からの承認は既に受け、該当する腫瘍患者の全例の抽出、臨床情報のデータベース化ならびに腫瘍組織の未染色切片の切り出しも、京都大学と群馬大学、琉球大学では完了した。解析する脈管増殖因子としては、ＶＥＧＦ同位体、placenta growth factor、ｂＦＧＦ、ＨＧＦ、ＴＧＦ-ｂ、ＩＧＦ-１/２、アンギオポエチン、ＰＤＧＦ-Ｂ、エフリン、間質細胞分泌因子、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＬ１２を加えている。患者の予後が決定したと考えられる１９９８年から２００８年にかけて参加する３大学病院で診断し治療を開始した悪性黒色腫の1２０余りの症例について、免疫染色による解析を免疫染色による発現解析を既に、メラノーマの患者群でほぼ完了し、その各分子群の発現に関しては結果を得ている。現在までにメラノーマにおける臨床的な予後情報との統計学的な相関を解析することで、転移性の予後因子を見いだすことを続けている。黒色腫においてはある一定の発現傾向があることが確認されつつある。
いずれの施設のメラノーマの症例にも共通して、VEGF-B, C, D、ＴＧＦ-ｂ、ＣＸＣＬ１２、ＰＤＧＦ-Ｂ、Angiopoietin1、Epherin B2、HGFa の発現は、各患者毎のメラノーマ症例間でその腫瘍細胞における発現に、非常に大きな差が認められた。即ち、個々の患者の腫瘍臨床像の違いに寄与している可能性が大きく示唆される。ＩＧＦ-１、ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ-Aは、全てのメラノーマの腫瘍細胞がそれぞれ一様に発現しており、症例間での差異が乏しかった。これらの因子はメラノーマという腫瘍の形成自体に根幹として寄与している可能性があり、これらを目標とした治療法は、全般的な予後の改善をもたらす可能性を推察した。PEDF、Endoglin、Snailは、いずれのメラノーマ腫瘍においても、発現が確認されなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
残りの患者の未染色病理標本をこれら各因子の特異的抗体を用いた酵素抗体法により染色する。各因子の発現を全腫瘍細胞に対する発現細胞の割合、もしくは発現強度の比較により数値化する。 発現細胞の割合の高い群、もしくは発現強度の強い群において、観察項目、特に病期と予後、転移出現時期の統計的差異の有無等の多因子を網羅的に検討する。 また逆に予後の悪い群、もしくは転移出現時期の早い群における、各因子の発現傾向を検討することで、各皮膚悪性腫瘍（悪性黒色腫、有棘細胞癌、パジェット病）の予後を決定しうる因子を同定する。
平成２６年度の悪性黒色腫の患者標本の染色や疫学解析の結果を参考にし、有棘細胞癌、乳房外パジェット病の患者標本における同様の染色解析を全て終了し、その匿名化した疫学的データとの多因子解析を終了させる。さらに今回のプロトコール発案後に新規に報告された脈管増殖因子についても、黒色腫を含めた病理組織切片で同様の解析を加える。 さらに本研究で患者予後に関与しうる因子が同定された際は、全国的な病理検査組織を申請者の前任地である札幌皮膚病理研究所との協力の上、解析因子を限定した上でのより大きな規模でのその後の発現解析の機会を新たに模索したい。
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