腫瘍指向性ホウ素クラスター修飾コウジ酸を用いたホウ素中性子捕捉療法の有用性

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462192
• Research Institution: Osaka Medical College
• Principal Investigator: 川端 信司 大阪医科大学, 医学部, 講師 (20340549)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平松 亮 大阪医科大学, 医学部, 助教 (40609707) ; 古瀬 元雅 大阪医科大学, 医学部, 講師 (70340560)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 悪性神経膠腫 / 放射線治療 / ホウ素化合物 / 中性子捕捉療法 / コウジ酸

Outline of Annual Research Achievements

ホウ素中性子捕捉療法（boron neutron capture therapy; BNCT）は、極めて殺細胞効果の高いα粒子を用いて生物学的に腫瘍細胞を選択的に治療し得るため、正常組織に浸潤性に発育する悪性脳腫瘍の克服が期待されている。BNCTの治療効果はホウ素化合物の種類・投与方法などにも大きく左右される。現在までに臨床試験に用いられてきたホウ素化合物（BSH, BPA）では、ある程度の治療効果が示されたが未だ不十分と言わざるを得ない。BNCTはホウ素化合物の改良にこそ大きな伸びしろと魅力があり、本研究では腫瘍選択的粒子線治療であるBNCTのさらなる治療成績向上を目指し、腫瘍指向性新規ホウ素キャリアーとして開発した“ホウ素クラスター修飾コウジ酸（KA-BSH）”の有用性に関し検討し、臨床応用への可能性を探る。
国内研究協力者である切畑光統教授（大阪府立大学・生命環境科学）とともに、BNCT用新規ホウ素化合物として数種の腫瘍指向性新規ホウ素化合物（コウジ酸‐BSHおよびその類縁）を作成した。これらの薬剤を用いて悪性神経膠腫培養細胞に対し、in vitroでの集積について確認・スクリーニングを実施し、KA-BSHを用いて腫瘍細胞への集積特性（停留時間、暴露濃度・時間の変化による薬剤細胞集積）について確認した。またBNCTでの治療効果は、集積薬剤の絶対量のみならず細胞内・外の局在にも左右されるため、抗BSH抗体（切畑ら、大阪府立大学）による免疫染色を用いてその局在を検討し、新規化合物での優れた細胞内集積が期待できた。
また脳腫瘍モデルラットを用い、KA-BSHを中心とした候補薬剤の全身投与を実施し、薬剤分布を検討したが、静脈内投与での脳腫瘍への移行は不十分であり、当初計画通りCEDによる投薬が望ましいと考えられている。本薬剤はBNCTにさらなる治療成績向上をもたらす可能性が高いと判断し、脳腫瘍モデルでの指摘投与条件を決定後、中性子照射実験による生存期間延長効果を確認していく。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

安定した生存期間を示すF98グリオーマ移植担脳腫瘍モデルラットを作成した。本モデル動物に対し、静脈内全身投与によりコウジ酸‐BSH（KA-BSH）および関連候補ホウ素薬剤を投与した後、組織内ホウ素濃度を測定した。組織内ホウ素濃度はICP-AESを用いて腫瘍および腫瘍側脳、対側脳など組織別に行い、摘出組織に対するBSH特異的免疫染色（切畑ら、大阪府立大学）用標本を作製した。これらの実験によりKA‐BSHのiv投与時の薬物動態の解明と至適投与条件の検討を加え、パイロッテ研究の結果から中性子照射に向けたプロトコールの選定・絞り込みを行っている。
これらの化合物を用い、実験動物健常脳に対し、ivおよびCEDにより新規化合物投与後脳を摘出し、正常脳における化合物の分布を確認す計画を立てているが、化合物の生合成に若干の遅れが生じ、CEDでの利点を解明するための投与実験との比較検討には遅れが生じている。また同様の理由で、担腫瘍脳におけるKA‐BSHのCED投与後の分布を同様の化合物を用いて確認する実験計画にも若干の遅れが生じた。その後化合物整合性に関しては順調に進行し、27年度に実施予定の中性子照射実験に向けての準備は整っている。

Strategy for Future Research Activity

BNCTにおける理想的な腫瘍指向性ホウ素薬剤として新規開発した“ホウ素クラスター修飾コウジ酸”の有用性に関し検討し、臨床応用への可能性を探るため、以下の研究計画・方法を立案した。①候補となる新規化合物の腫瘍細胞への集積性、②中性子照射による殺腫瘍細胞効果の確認、③動物モデルを用いた薬物動態および最適な投与方法・照射条件の探索、④動物モデルを用いた中性子照射による安全性および治療効果の確認。これらの研究を通じて、BNCT用の新規ホウ素化合物としてホウ素クラスター修飾コウジ酸の有用性に関し詳細な検討を加える。
また本申請では、脳腫瘍治療の障壁であるBBBの問題を克服するために新規の薬剤投与手法であるConvection enhanced delivery (CED)を用い、動物モデルに対するホウ素クラスター修飾コウジ酸の投与も予定している。これにより最適な化合物投与条件を確定し、中性子照射実験を行い臨床応用について最終的な検討に入る。

Causes of Carryover

26年度予定予算の一部は、新規ホウ素化合物（KA‐BSHおよびその関連薬剤）の脳腫瘍モデルラットおよび正常ラットを用いた薬物集積・分布実験、中性子照射によるパイロット研究に使用予定であったが、中性子源としての原子炉利用制限および薬物生合成に若干の遅れが生じたことから、平成27年度に使用を予定し準備が整っている。

Expenditure Plan for Carryover Budget

新規ホウ素化合物（KA-BSH）生合成およびその他の薬剤を含めた候補化合物の絞り込みに若干の遅延が生じた。26年度予定であった脳腫瘍モデルラットおよび正常ラットを用いた薬物集積・分布実験を追加施行する必要があるためこれに使用予定としている。薬剤生合成の遅延に関しては現在解消されいるため、26年度に予定していた研究計画の一部を27年度に遂行し、全体としての計画遅延を解消する見込みである。

Research Products

• [Journal Article] Pathophysiology, diagnosis and treatment of radiation necrosis in the brain (2015)
  • Author(s): Miyatake S, Nonoguchi N, Furuse M, Yoritsune E, Miyata T, Kawabata S, Kuroiwa T
  • Journal Title: Neurol Med Chir (Tokyo). Volume: 55 Pages: 50-59
  • DOI: 10.2176/nmc.ra.2014-0188
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tetrakis(p-carboranylthio-tetrafluorophenyl)chlorin (TPFC): application for photodynamic therapy and boron neutron capture therapy. (2015)
  • Author(s): Hiramatsu R, Kawabata S, Tanaka H, Sakurai Y, Suzuki M, Ono K, Miyatake S, Kuroiwa T, Hao E, Vicente MG
  • Journal Title: J Pharm Sci. Volume: 104 Pages: 962-970
  • DOI: 10.1002/jps.24317
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of boron neutron capture therapy for recurrent anaplastic meningioma: an autopsy case report. (2015)
  • Author(s): Kawaji H, Miyatake S, Shinmura K, Kawabata S, Tokuyama T, Namba H
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol. Volume: 32 Pages: 61-65
  • DOI: 10.1007/s10014-014-0189-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of radiation-induced osteosarcoma treated effectively by boron neutron capture therapy. (2014)
  • Author(s): Futamura G, Kawabata S, Siba H, Kuroiwa T, Suzuki M, Kondo N, Ono K, Sakurai Y, Tanaka M, Todo T, Miyatake S
  • Journal Title: Radiat Oncol. Volume: 9 Pages: 273
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammation as well as angiogenesis may participate in the pathophysiology of brain radiation necrosis. (2014)
  • Author(s): Yoritsune E, Furuse M, Kuwabara H, Miyata T, Nonoguchi N, Kawabata S, Hayasaki H, Kuroiwa T, Ono K, Shibayama Y, Miyatake S
  • Journal Title: J Radiat Res. Volume: 55 Pages: 803-811
  • DOI: 10.1093/jrr/rru017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The roles of platelet-derived growth factors and their receptors in brain radiation necrosis. (2014)
  • Author(s): Miyata T, Toho T, Nonoguchi N, Furuse M, Kuwabara H, Yoritsune E, Kawabata S, Kuroiwa T, Miyatake S
  • Journal Title: Radiat Oncol. Volume: 11 Pages: 51
  • DOI: 10.1186/1748-717X-9-51
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The acceleration of boron neutron capture therapy using multi-linked mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) fused cell-penetrating peptide. (2014)
  • Author(s): Michiue H, Sakurai Y, Kondo N, Kitamatsu M, Bin F, Nakajima K, Hirota Y, Kawabata S, Nishiki T, Ohmori I, Tomizawa K, Miyatake S, Ono K, Matsui H
  • Journal Title: Biomaterials. Volume: 35 Pages: 3396-3405
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.12.055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Boron neutron capture therapy with bevacizumab may prolong the survival of recurrent malignant glioma patients: four cases. (2014)
  • Author(s): Miyatake S, Kawabata S, Hiramatsu R, Furuse M, Kuroiwa T, Suzuki M
  • Journal Title: Radiat Oncol. Volume: 6 Pages: 6
  • DOI: 10.1186/1748-717X-9-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 悪性神経膠腫の放射線治療後再発例に対するホウ素中性子捕捉療法の成績 (2014)
  • Author(s): 川端信司、平松亮、古瀬元雅、松下葉子、二村元、大西宏之、黒岩敏彦、近藤夏子、鈴木実、櫻井良憲、田中浩基、小野公二、宮武伸一
  • Journal Title: 定位放射線治療 Volume: １８ Pages: 43-49
• [Presentation] 再発悪性神経膠腫に対するBNCTの臨床試験と画像診断 (2015)
  • Author(s): 川端信司、宮武伸一、平松亮、松下葉子、野々口直助、古瀬元雅、田中浩基、鈴木実、小野公二、黒岩敏彦
  • Organizer: 第38回日本脳神経CI学会総会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-02-13 – 2015-02-14
• [Presentation] 脳腫瘍の新たな核医学イメージング（F-18 FBPA PETについて） (2015)
  • Author(s): 川端信司
  • Organizer: 第3回 New Clear Imaging Conference
  • Place of Presentation: 新大阪ワシントンプラザ（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2015-01-24 – 2015-01-24
  • Invited
• [Presentation] 新規ホウ素投薬プロトコールによる再発悪性神経膠腫に対するBNCT の臨床試験 (2014)
  • Author(s): 川端信司、宮武伸一、平松亮、二村元、松下葉子、野々口直助、古瀬元雅、黒岩敏彦、田中浩基、櫻井良憲、近藤夏子、鈴木実、小野公二
  • Organizer: 第32回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: シェラトン・グランデ・トーキョーベイ・ホテル（千葉県・浦安市）
  • Year and Date: 2014-11-30 – 2014-12-02
• [Presentation] 再発悪性神経膠腫に対するＢＰＡ単剤を用いたホウ素中性子捕捉療法の臨床試験～中間報告～ (2014)
  • Author(s): 川端信司、二村元、野々口直助、矢木亮吉、斯波宏行、松下 葉子、古瀬元雅、平松亮、黒岩敏彦、近藤夏子、鈴木実、小野公二、宮武伸一
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第73回学術総会
  • Place of Presentation: グランドプリンス ホテル新高輪（東京都・港区）
  • Year and Date: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [Presentation] ホウ素中性子捕捉療法による悪性髄膜腫の臨床研究 (2014)
  • Author(s): 川端信司、平松亮、古瀬元雅、松下 葉子、黒岩 敏彦、鈴木 実、増永慎一郎、小野 公二、宮武 伸一
  • Organizer: 第73回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] PET検査と悪性髄膜腫に対するホウ素中性子捕捉療法の適応拡大 (2014)
  • Author(s): 川端信司、二村 元、平松亮、松下 葉子、野々口 直助、古瀬元雅、黒岩 敏彦、田中 浩基、櫻井 良憲、鈴木 実、小野 公二、宮武 伸一
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [Presentation] 再発悪性神経膠腫に対するホウ素中性子捕捉療法の臨床成績 (2014)
  • Author(s): 川端信司、二村元、松下葉子、古瀬元雅、野々口直助、黒岩敏彦、田中浩基、櫻井良憲、近藤夏子、鈴木実、小野公二、宮武伸一
  • Organizer: 第11 回日本中性子捕捉療法学会学術大会
  • Place of Presentation: 大阪大学吹田キャンパスコンベンションセンター（大阪府・吹田市）
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-06
• [Presentation] 加速器BNCT時代に向けての共通言語（標準化）．BNCTにおける腫瘍線量～NCT主治医としての考え方 (2014)
  • Author(s): 川端信司
  • Organizer: 第11 回日本中性子捕捉療法学会学術大会
  • Place of Presentation: 大阪大学吹田キャンパスコンベンションセンター（大阪府・吹田市）
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-06
  • Invited
• [Presentation] 再発悪性グリオーマに対するホウ素中性子捕捉療法 (2014)
  • Author(s): 川端信司、宮武伸一、二村元、平松亮、松下葉子、古瀬元雅、黒岩敏彦、櫻井良憲、鈴木 実、小野公二
  • Organizer: 第23回日本定位放射線治療学会
  • Place of Presentation: ナレッジキャピタルコングレコンベンションセンター（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2014-06-27
• [Presentation] Clinical results of Boron neutron neutron capture therapy for the patients with malignant meningioma (2014)
  • Author(s): S. Kawabata, S-I. Miyatake, G. Futamura, R. Hiramatsu, Y. Matsushita, M. Furuse, Y. Tamura, T. Kuroiwa, H. Tanaka, Y. Sakurai, S-I. Masunaga, M. Suzuki, K. Ono
  • Organizer: The 16th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • Place of Presentation: Helsinki (Finland)
  • Year and Date: 2014-06-14 – 2014-06-19
• [Presentation] Development of BNCT in 12 years at Osaka Medical College (2014)
  • Author(s): S. Miyatake, S. Kawabata, R. Hiramatsu, K. Yokoyama, A Doi, K Onishi, S. Miyata, Y. Kuroda, Y. Hirota1 G. Futamura, T. Kuroiwa, K. Ono
  • Organizer: The 16th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • Place of Presentation: Helsinki (Finland)
  • Year and Date: 2014-06-14 – 2014-06-19
  • Invited
• [Presentation] Examination of the usefulness as the new boron compound of ACBC-BSH (2014)
  • Author(s): G Futamura, S. Kawabata, S-I. Miyatake, T. Kuroiwa, Y. Hattori, M. Kirihata, H. Tanaka, Y. Sakurai, S-I. Masunaga, K. Ono
  • Organizer: The 16th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • Place of Presentation: Helsinki (Finland)
  • Year and Date: 2014-06-14 – 2014-06-19
• [Presentation] BNCT for recurrent malignant gliomas, with the special combination of bevacizumab (2014)
  • Author(s): S. Miyatake, S. Kawabata, R. Hiramatsu, N. Nonoguchi, M. Furuse, T. Kuroiwa, N. Kondo, M. Suzuki, K. Ono
  • Organizer: The 16th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • Place of Presentation: Helsinki (Finland)
  • Year and Date: 2014-06-14 – 2014-06-19
• [Presentation] Novel multi-linked mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) fused cell-penetrating (2014)
  • Author(s): H. Michiue, Y. Sakurai, N. Kondo, M. Kitamatsu, F. Bin, K. Nakajima, Y. Hirota, S. Kawabata, T-I. Nishiki, I. Ohmon, K. Tomizawa, S-I. Miyatake, K. Ono, H. Matsui
  • Organizer: The 16th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • Place of Presentation: Helsinki (Finland)
  • Year and Date: 2014-06-14 – 2014-06-19