2016 Fiscal Year Annual Research Report
Gliostatin as a novel therapeutic target for rheumatoid arthritis
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26462309
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
永谷 祐子 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90291583)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 隆信 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (10185316)
浅井 清文 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70212462)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / 滑膜細胞 / グリオスタチン / チミジンホスホリラーゼ / マトリックスメタロプロテイナーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチ(RA)の病態にグリオスタチンが密接に関与していることを我々は初めて見いだし報告している。これまでの基礎研究成果に基づき、(1) RAにおける関節破壊へのグリオスタチンの関与を解明すること、(2) グリオスタチン遺伝子の発現から関節炎惹起活性の発現に至る諸相を阻害することにより、RAの病勢を緩和する方法を確立することを最終目標としている。本研究では、関節リウマチ滑膜炎寛解のためグリオスタチンが治療のターゲットとなりえることを明らかにすることを目標とした。
RA患者の人工膝関節置換術の際に、患者の承諾を得て採取した滑膜を培養し、形態学的に均一な線維芽細胞様滑膜培養細胞(FLSs)を用いた。FLSsにおいてグリオスタチン産生は、TNF-αまたグリオスタチンそのもので誘導された。すなわちグリオスタチンにはautocrine作用があり、これによりRA病態の慢性化、炎症の持続性が生じると考えられる。本研究ではさらにグリオスタチンによるmatrix metalloproteinases (MMPs)の誘導が確認された。MMP-1、MMP-3、 MMP-9の誘導が顕著であった(RT-PCR法)。MMP-1、MMP-3についてはELISA法にてタンパク質レベルでの誘導も確認できた。またゼラチンザイモグラフィによりMMP-9の酵素活性も増強されることが明らかとなった。MMP-2産生についてはグリオスタチン刺激の影響はなく恒常的な発現が確認された。グリオスタチンにはautocrine作用およびMMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13はミスラマイシンよって抑制されることを明らかにした。
以上のことよりグリオスタチンautocrine作用の連鎖を断ち切り、関節破壊に関連の強いMMPs発現を抑制する薬剤を検索することで、生物学的製剤不応症例のRA病態抑制に迫る可能性が示唆された。
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[Journal Article] Thrombin Receptor-Activating Protein (TRAP)-Activated Akt Is Involved in the Release of Phosphorylated-HSP27 (HSPB1) from Platelets in DM Patients.2016
Author(s)
Tokuda H, Kuroyanagi G, Tsujimoto M, Matsushima-Nishiwaki R, Akamatsu S, Enomoto Y, Iida H, Otsuka T, Ogura S, Iwama T, Kojima K, Kozawa O.
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 17
Pages: E737
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞に置いてグリオスタチンによって誘導されたMMPsはSp１阻害剤によって抑制される.2016
Author(s)
立松 尚衞, 永谷祐子, 川口洋平, 生田憲史, 小栗雄介, 小林正明,野崎正浩, 青山峰芳, 浅井清文, 大塚隆信.
Organizer
第31回日本整形外科基礎学術集会
Place of Presentation
福岡国際会議場 (福岡県, 福岡市)
Year and Date
2016-10-13 – 2016-10-14
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[Presentation] The JAK inhibitor (Tofacitinib) inhibits TNF-induced gliostatin/thymidine phosphorylase expression in human fibroblast-like synoviocytes.2016
Author(s)
Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Ikuta K, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
Organizer
Annual European Congress of Rheumatology (EULAR2016)
Place of Presentation
ExCel London, London (United Kingdom)
Year and Date
2016-06-08 – 2016-06-11
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sp1 interference prevents joint destruction of RA through inhibitory effects of gliostatin and matrix metalloproteinase-3.2016
Author(s)
Ikuta K, Kawaguchi Y, Waguri-Nagaya Y, Tatematsu N, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
Organizer
Annual European Congress of Rheumatology (EULAR2016)
Place of Presentation
ExCel London, London (United Kingdom)
Year and Date
2016-06-08 – 2016-06-11
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sp1 inhibitor modulates the autocrine action of gliostatin/thymidine phosphorylase (GLS/TYMP) in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes.2016
Author(s)
Tatematsu N, Waguri-Nagaya Y, Kawaguchi Y, Ikuta K, Kobayashi M, Goto H, Nozaki M, Aoyama M, Asai K, Otsuka T.
Organizer
Annual European Congress of Rheumatology (EULAR2016)
Place of Presentation
ExCel London, London (United Kingdom)
Year and Date
2016-06-08 – 2016-06-11
Int'l Joint Research
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