VPAC2 アゴニスト発現ベクター構築と肺高血圧治療

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462342
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 水野 祐介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80433192)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 至 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (20534142) ; 新堀 博展 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (60404993) ; 川上 裕理 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 医長 (90407958)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肺高血圧症 / VPAC2 / 間葉系幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

神経伝達物質Vasoactive intestinal peptide（VIP)は血管拡張作用等から肺高血圧の治療薬としての可能性が示唆されていた。VIPにはVPAC1、VPAC2の2つの受容体があるが、我々はモノクロタリン誘発肺高血圧モデルを用い、VPAC2の選択的アゴニストの静脈内投与がVIPより優れて肺血管抵抗を低下させ、肺高血圧、心拍出量を改善することを見出した。肺高血圧モデルを用いた循環動態への影響は確認されたが、投与方法の最適化や、治療薬として長期的な影響は不明であった。
より簡便で全身的影響を避け肺局所への投与のために、全身麻酔下のラットを用い、VPAC2アゴニストの吸入による肺高血圧の循環動態への影響を検討中である。
また持続的効果を期待し間葉系幹細胞をベクターとする方法を検討した。間葉系幹細胞は種々の疾患に対する治療効果が報告されているが、静脈内投与により肺でトラップされることから、肺疾患に対する効果も期待されていた。そこで、間質系幹細胞にVPAC2アゴニストを発現させる方法を検討し、まず、コントロール間葉系幹細胞を正常および上記肺高血圧モデルに静脈内投与し、重篤な副作用の無いことを確認した。次にVIPアゴニストをのせたウイルスベクターに感染した間葉系幹細胞を作成、肺高血圧ラットに投与による循環動態への影響、効果を検討している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

肺高血圧モデル作成や循環動態測定の手法は確立している一方、間葉系幹細胞へのウイルスベクター導入等の実験条件の最適化、また必要な細胞の回収効率の向上に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

間葉系幹細胞をVPAC2発現に利用する方法は持続的投与の点で優れていると推測されるが、一方でより簡便、安価な方法も検討中である。全身麻酔下の肺高血圧ラッドにVPAC2アゴニストの吸入させ、上記の循環動態測定する実験も行う。

Causes of Carryover

必要な間葉系細胞を得るのに時間を要し、それを用いる循環動態測定実験のためのラットを予定より使用していないため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

間葉系細胞を用いた実験と共に、より簡便な吸入等の投与方法も検討し、VPAC2の肺高血圧における循環動態への影響を確認していく。