Treatment for PH with VPAC2 agonist vector

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462342
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 水野 祐介 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80433192)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 至 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (20534142) ; 新堀 博展 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (60404993) ; 川上 裕理 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (90407958)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肺高血圧 / VPAC2アゴニスト / VIP

Outline of Annual Research Achievements

神経伝達物質Vasoactive intestinal peptide（VIP)は血管拡張作用等から肺高血圧の治療薬としての可能性が示されていた。VIPは2つの受容体VPAC1、VPAC2を介し作用するが、我々は入手可能なVPAC2選択的アゴニストであるBAY55-9837を用い、静脈内投与がVIPより優れて肺血管抵抗を低下させ、肺高血圧、心拍出量を改善することを、モノクロタリン誘発肺高血圧モデルを用いて示した。既に発症した肺高血圧に対する循環動態への影響は確認されたが、持続投与等による肺高血圧発症を予防するか不明であった。
そこでBAY55-9837を一定時間投与し、VPAC2アゴニストの肺高血圧発症への影響を検討した。BAY55-9837はペプチドで不安定であるため、頻回の投与が必要と考えられた。一方で安定で長時間作用型のVPAC2アゴニスト、Vasomeraが米国で開発され、人における肺高血圧症へのclinical trial Phase1が開始された。vasomeraは心不全が先行して研究されていたが、肺高血圧に対象となった。
我々は、間葉系幹細胞をベクターとしたVPAC２アゴニストを発現させる方法も検討していたが、上記の長時間作用型VPAC2アゴニストの開発により、計画の変更を余儀なくされた。一方で、間葉系幹細胞自体はエクソソーム内のmicroRNA等を介し、肺疾患の改善効果が報告されており、我々は間葉系幹細胞のラットへの投与条件は検討している。そこで、本研究は発展的に解消し、間葉系幹細胞ベクターにVPC2アゴニストを発現させる方法から、間葉系幹細胞由来のmicroRNA発現を制御することで、肺高血圧発症を予防・治療可能か検討する方法に方向転換するべきと考えられた。