2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel molecular targeted therapies, inducing apoptotic cell death, in endometrial and ovarican carcinomas
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26462515
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
織田 克利 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30359608)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 卵巣癌 / MDM2 / 分子標的薬 / TP53 / 卵巣明細胞癌 / ユビキチン・プロテアソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】卵巣明細胞癌では化学療法低感受性で予後不良であり、新たな治療薬の開発が喫緊の課題である。卵巣明細胞癌はTP53変異率が低いことより、TP53を分解するユビキチンリガーゼであるMDM2に着目し、MDM2阻害剤の抗腫瘍効果を明らかにすることを研究目的とした。
【方法】75例の卵巣明細胞癌（臨床検体）について、発現アレイにより、MDM2の発現レベルと予後との相関を検討した。卵巣明細胞癌細胞株７種類を用いて、MDM2阻害剤を添加し、細胞周期、細胞死誘導の有無を含めた抗腫瘍効果について、in vitroおよびin vivoで解析した。
【成績】卵巣明細胞癌において、MDM2発現は正常組織や卵巣漿液性癌に比べて、有意に高く、さらにMDM"高発現例は卵巣明細胞癌において予後不良因子であることが示された。多変量解析の結果、MDM2高発現は年齢や臨床進行期とは独立した予後不良因子であった。卵巣明細胞癌細胞株7種類にMDM2阻害剤RG-7112を添加したところ、TP53変異陽性3株は抵抗性であったが、変異陰性4株ではすべて高感受性を示した（p＜0.001）。TP53変異陰性株ではMDM2阻害剤によりTP53経路が活性化し、アポトーシスや細胞周期に関わる標的遺伝子の発現が誘導された。MDM2阻害剤は、細胞周期Sub-G1期の誘導、アポトーシス誘導効果を示した。siRNAでMDM2をノックダウンした際にも、抗腫瘍効果が確認された。ヌードマウスを用いたin vivo実験により、MDM2阻害剤は細胞死誘導に加えて、血管新生も抑制し、コントロール群よりも有意に腫瘍増殖を抑制することが示された。
【結論】卵巣明細胞癌ではMDM2発現上昇がTP53機能抑制に寄与している可能性が示された。MDM2阻害剤はTP53機能の活性化を通して抗腫瘍効果を発揮することより、卵巣明細胞癌での新規治療法として期待される。
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[Journal Article] Oncogenic histone methyltransferase EZH2: A novel prognostic marker with therapeutic potential in endometrial cancer.2017
Author(s)
Oki S, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Ikemura M, Maeda D, Takeuchi M, Tanikawa M, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Miyasaka A, Kashiyama T, Ikeda Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53.2016
Author(s)
Makii C, Oda K, Ikeda Y, Sone K, Hasegawa K, Uehara Y, Nishijima A, Asada K, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Oki S, Machino H, Kojima M, Kashiyama T, Mori-Uchino M, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Fujiwara K, Aburatani H, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 7
Pages: 75328-75338
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Synergistic antitumor effects of combination PI3K/mTOR and MEK inhibition (SAR245409 and pimasertib) in mucinous ovarian carcinoma cells by fluorescence resonance energy transfer imaging.2016
Author(s)
Inaba K, Oda K, Aoki K, Sone K, Ikeda Y, Miyasaka A, Kashiyama T, Fukuda T, Makii C, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 7
Pages: 29577-29591
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Significance of survivin as a prognostic factor and a therapeutic target in endometrial cancer.2016
Author(s)
Chuwa AH, Sone K, Oda K, Ikeda Y, Fukuda T, Wada-Hiraike O, Inaba K, Makii C, Takeuchi M, Oki S, Miyasaka A, Kashiyama T, Arimoto T, Kuramoto H, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Gynecol Oncol
Volume: 141
Pages: 564-569
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Autophagy inhibition augments resveratrol-induced apoptosis in Ishikawa endometrial cancer cells.2016
Author(s)
Fukuda T, Oda K, Wada-Hiraike O, Sone K, Inaba K, Ikeda Y, Makii C, Miyasaka A, Kashiyama T, Tanikawa M, Arimoto T, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: 12
Pages: 2560-2566
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A case of lymphangioleiomyomatosis associated with endometrial cancer and severe systemic lupus erythematosus.2016
Author(s)
Suzuki K, Nagasaka K, ORCID: httporcidorg0000000206965175, Oda K, Abe H, Maeda D, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 16
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] The number of mutations and mutational signatures in ovarian high-grade serous carcinomas2016
Author(s)
Katsutoshi Oda, Kayo Asada, Kosei Hasegawa, Akira Nishijima, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Hiroki Ueda, Yuji Ikeda, Kei Kawana, Keiichi Fujiwara, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Hiroyuki Aburatani
Organizer
第75回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2016-10-06 – 2016-10-08
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[Presentation] Combination of MDM2 inhibitor and PI3K/mTOR inhibitor showed synergistic anti-tumor effect in ovarian clear cell carcinomas2016
Author(s)
Chinami Makii, Katsutoshi Oda, Kenbun Sone, Tomoko Kashiyama, Kayo Asada, Makoto Takeuchi, Shinya Oki, Akira Nishijima, Osamu Wada-Hiraike, Kei Kawana, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
Organizer
第68回日本産科婦人科学会学術講演会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-24
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[Presentation] Anti-tumor effect of inhibition of DNA damage response proteins, ATM and ATR, in endometrial cancer cells2016
Author(s)
Makoto Takeuchi, Katsutoshi Oda, Kenbun Sone, Chinami Makii, Agapiti Chuwa, Shinya Oki, Aki Miyasaka, Hiroyuki Kuramoto, Osamu Wada-Hiraike, Kei Kanana, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
Organizer
第68回日本産科婦人科学会学術講演会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-24
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[Presentation] Number of somatic mutations by whole-exome sequencing is associated with both surgical outcome and chemosensitivity in high-grade ovarian serous carcinoma2016
Author(s)
Kayo Asada, Katsutoshi Oda, Kosei Hasegawa, Akira Nishijima, Akira Kurosaki, Aki Miyasaka, Yuji Ikeda, Kei Kawana, Tetsu Yano, Keiichi Fujiwara, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
Organizer
第68回日本産科婦人科学会学術講演会
Place of Presentation
東京
Year and Date
2016-04-21 – 2016-04-24
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[Presentation] The histone methyltransferase EZH2 is a novel target of anticancer therapy in endometrial cancer2016
Author(s)
SHINYA OKI, KENBUN SONE, KATSUTOSHI ODA, AKIRA NISHIJIMA, MAKOTO TAKEUCHI, CHUWA AGAPITI, KAYO ASADA, CHINAMI MAKII, KEI KAWANA, YUTAKA OSUGA and TOMOYUKI FUJII.
Organizer
AACR 107th Annual Meeting 2016
Place of Presentation
New Orleans, LA, USA
Year and Date
2016-04-16 – 2016-04-20
Int'l Joint Research
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