Development of novel molecular targeted therapies, inducing apoptotic cell death, in endometrial and ovarican carcinomas

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462515
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 織田 克利 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30359608)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / MDM2 / 分子標的薬 / TP53 / 卵巣明細胞癌 / ユビキチン・プロテアソーム

Outline of Annual Research Achievements

【目的】卵巣明細胞癌では化学療法低感受性で予後不良であり、新たな治療薬の開発が喫緊の課題である。卵巣明細胞癌はTP53変異率が低いことより、TP53を分解するユビキチンリガーゼであるMDM2に着目し、MDM2阻害剤の抗腫瘍効果を明らかにすることを研究目的とした。
【方法】75例の卵巣明細胞癌（臨床検体）について、発現アレイにより、MDM2の発現レベルと予後との相関を検討した。卵巣明細胞癌細胞株７種類を用いて、MDM2阻害剤を添加し、細胞周期、細胞死誘導の有無を含めた抗腫瘍効果について、in vitroおよびin vivoで解析した。
【成績】卵巣明細胞癌において、MDM2発現は正常組織や卵巣漿液性癌に比べて、有意に高く、さらにMDM"高発現例は卵巣明細胞癌において予後不良因子であることが示された。多変量解析の結果、MDM2高発現は年齢や臨床進行期とは独立した予後不良因子であった。卵巣明細胞癌細胞株7種類にMDM2阻害剤RG-7112を添加したところ、TP53変異陽性3株は抵抗性であったが、変異陰性4株ではすべて高感受性を示した（p＜0.001）。TP53変異陰性株ではMDM2阻害剤によりTP53経路が活性化し、アポトーシスや細胞周期に関わる標的遺伝子の発現が誘導された。MDM2阻害剤は、細胞周期Sub-G1期の誘導、アポトーシス誘導効果を示した。siRNAでMDM2をノックダウンした際にも、抗腫瘍効果が確認された。ヌードマウスを用いたin vivo実験により、MDM2阻害剤は細胞死誘導に加えて、血管新生も抑制し、コントロール群よりも有意に腫瘍増殖を抑制することが示された。
【結論】卵巣明細胞癌ではMDM2発現上昇がTP53機能抑制に寄与している可能性が示された。MDM2阻害剤はTP53機能の活性化を通して抗腫瘍効果を発揮することより、卵巣明細胞癌での新規治療法として期待される。

Research Products

• [Journal Article] Oncogenic histone methyltransferase EZH2: A novel prognostic marker with therapeutic potential in endometrial cancer. (2017)
  • Author(s): Oki S, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Ikemura M, Maeda D, Takeuchi M, Tanikawa M, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Miyasaka A, Kashiyama T, Ikeda Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16316.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53. (2016)
  • Author(s): Makii C, Oda K, Ikeda Y, Sone K, Hasegawa K, Uehara Y, Nishijima A, Asada K, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Oki S, Machino H, Kojima M, Kashiyama T, Mori-Uchino M, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Fujiwara K, Aburatani H, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7 Pages: 75328-75338
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12175.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Synergistic antitumor effects of combination PI3K/mTOR and MEK inhibition (SAR245409 and pimasertib) in mucinous ovarian carcinoma cells by fluorescence resonance energy transfer imaging. (2016)
  • Author(s): Inaba K, Oda K, Aoki K, Sone K, Ikeda Y, Miyasaka A, Kashiyama T, Fukuda T, Makii C, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7 Pages: 29577-29591
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8807.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Significance of survivin as a prognostic factor and a therapeutic target in endometrial cancer. (2016)
  • Author(s): Chuwa AH, Sone K, Oda K, Ikeda Y, Fukuda T, Wada-Hiraike O, Inaba K, Makii C, Takeuchi M, Oki S, Miyasaka A, Kashiyama T, Arimoto T, Kuramoto H, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Gynecol Oncol Volume: 141 Pages: 564-569
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.04.003.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Autophagy inhibition augments resveratrol-induced apoptosis in Ishikawa endometrial cancer cells. (2016)
  • Author(s): Fukuda T, Oda K, Wada-Hiraike O, Sone K, Inaba K, Ikeda Y, Makii C, Miyasaka A, Kashiyama T, Tanikawa M, Arimoto T, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 12 Pages: 2560-2566
  • DOI: 10.3892/ol.2016.4978
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A case of lymphangioleiomyomatosis associated with endometrial cancer and severe systemic lupus erythematosus. (2016)
  • Author(s): Suzuki K, Nagasaka K, ORCID: httporcidorg0000000206965175, Oda K, Abe H, Maeda D, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 16 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2413-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 卵巣がんのゲノム解析と分子標的治療の将来 (2016)
  • Author(s): 織田克利
  • Organizer: 第2回日本産科婦人科遺伝診療学会学術講演会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-17
  • Invited
• [Presentation] 子宮内膜異形増殖症またはAPAMの術前診断における子宮鏡下手術(TCR)の有用性の検討 (2016)
  • Author(s): 織田克利、長阪一憲、甲賀かをり、平田哲也、池村雅子、松本陽子、丸山正統、森繭代、足立克之、有本貴英、平池修、川名敬、深山正久、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-20 – 2016-10-22
• [Presentation] The number of mutations and mutational signatures in ovarian high-grade serous carcinomas (2016)
  • Author(s): Katsutoshi Oda, Kayo Asada, Kosei Hasegawa, Akira Nishijima, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Hiroki Ueda, Yuji Ikeda, Kei Kawana, Keiichi Fujiwara, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Hiroyuki Aburatani
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] 卵巣癌における治療標的と個別化への展望～PARP阻害剤、MDM2阻害剤、MAPK経路阻害剤を中心に～ (2016)
  • Author(s): 織田克利、長谷川幸清、池田悠至、曾根献文、谷川道洋、牧井千波、浅田佳代、西島明、黒崎亮、山本尚吾、平池修、川名敬、藤原恵一、油谷浩幸、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第48回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2016-09-23 – 2016-09-24
  • Invited
• [Presentation] 子宮内膜異型増殖症の術前診断で腹腔鏡下子宮全摘術を施行した症例における子宮体癌のリスク予測因子の検討 (2016)
  • Author(s): 織田克利、甲賀かをり、平田哲也、丸山正統、池村雅子、松本陽子、長阪一憲、足立克之、森繭代、曾根献文、有本貴英、平池修、川名敬、深山正久、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第56回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-03
• [Presentation] Molecular-targeted therapies and genomic characterization in gynecologic cancers (2016)
  • Author(s): Katsutoshi Oda
  • Organizer: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2016-07-28 – 2016-07-30
  • Invited
• [Presentation] Molecular-targeted therapies and potential biomarkers for ovarian cancer (2016)
  • Author(s): 織田克利
  • Organizer: 第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: 米子
  • Year and Date: 2016-07-08 – 2016-07-10
  • Invited
• [Presentation] 卵巣明細胞腺癌75例における全エクソン解析を含む統合的ゲノム解析 (2016)
  • Author(s): 西島明、織田克利、長谷川幸清、曾根献文、神尊貴裕、浅田佳代、山本尚吾、上田宏樹 、辰野健二、池田悠至、上原ゆり子、谷川道洋、藤原恵一、平池修、川名敬、大須賀穣、藤井知行、油谷浩幸
  • Organizer: 第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: 米子
  • Year and Date: 2016-07-08 – 2016-07-10
• [Presentation] 第18回神澤医学賞受賞講演 婦人科悪性腫瘍における包括的ゲノムプロファイルの解明と個別化治療法の開発 (2016)
  • Author(s): 織田克利
  • Organizer: 公益財団法人 神澤医学研究振興財団 第18回講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-06-03 – 2016-06-03
  • Invited
• [Presentation] 子宮内膜異型増殖症の診断で鏡視下手術を施行した症例における術前内膜細胞診所見 (2016)
  • Author(s): 織田克利、松本陽子、長阪一憲、足立克之、池村雅子、有本貴英、川名敬、深山正久、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第 57 回日本臨床細胞学会総会（春期大会) 学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-05-28 – 2016-05-29
• [Presentation] 卵巣癌の診断・治療における最近の動向 ～個別化治療は進むのか？～ (2016)
  • Author(s): 織田克利
  • Organizer: 北関東婦人科化学療法講演会2016
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-28 – 2016-04-28
  • Invited
• [Presentation] Combination of MDM2 inhibitor and PI3K/mTOR inhibitor showed synergistic anti-tumor effect in ovarian clear cell carcinomas (2016)
  • Author(s): Chinami Makii, Katsutoshi Oda, Kenbun Sone, Tomoko Kashiyama, Kayo Asada, Makoto Takeuchi, Shinya Oki, Akira Nishijima, Osamu Wada-Hiraike, Kei Kawana, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Presentation] Anti-tumor effect of inhibition of DNA damage response proteins, ATM and ATR, in endometrial cancer cells (2016)
  • Author(s): Makoto Takeuchi, Katsutoshi Oda, Kenbun Sone, Chinami Makii, Agapiti Chuwa, Shinya Oki, Aki Miyasaka, Hiroyuki Kuramoto, Osamu Wada-Hiraike, Kei Kanana, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Presentation] Number of somatic mutations by whole-exome sequencing is associated with both surgical outcome and chemosensitivity in high-grade ovarian serous carcinoma (2016)
  • Author(s): Kayo Asada, Katsutoshi Oda, Kosei Hasegawa, Akira Nishijima, Akira Kurosaki, Aki Miyasaka, Yuji Ikeda, Kei Kawana, Tetsu Yano, Keiichi Fujiwara, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-24
• [Presentation] The histone methyltransferase EZH2 is a novel target of anticancer therapy in endometrial cancer (2016)
  • Author(s): SHINYA OKI, KENBUN SONE, KATSUTOSHI ODA, AKIRA NISHIJIMA, MAKOTO TAKEUCHI, CHUWA AGAPITI, KAYO ASADA, CHINAMI MAKII, KEI KAWANA, YUTAKA OSUGA and TOMOYUKI FUJII.
  • Organizer: AACR 107th Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, LA, USA
  • Year and Date: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research
• [Book] 第11章 婦人科がん治療の近未来展望 1. 婦人科がん分子標的治療の現状と将来展望 (2017)
  • Author(s): 織田克利
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 先端医療研究所 先端医療シリーズ48「臨床医のための最新産科婦人科」
• [Book] 分子標的薬の基礎～婦人科癌で期待できる薬剤を中心に～ (2017)
  • Author(s): 織田克利
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 日本産科婦人科学会誌
• [Book] 婦人科がんゲノムデータベース化とその活用 (2016)
  • Author(s): 織田 克利、浅田 佳代
  • Total Pages: 5 (Vol.83 No.6)
  • Publisher: 診断と治療社 産科と婦人科
• [Book] 卵巣明細胞腺癌の予後を予測するバイオマーカー (2016)
  • Author(s): 上原ゆり子、織田克利
  • Total Pages: Vol.14 No.1, 116-122
  • Publisher: メディカルレビュー社 がん分子標的治療
• [Remarks] 東大病院産婦人科 研究・論文リスト
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/tkyobgyn/recruit/about/report.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 卵巣明細胞腺がん治療薬 (2016)
  • Inventor(s): 織田克利、牧井千波
  • Industrial Property Rights Holder: 織田克利、牧井千波
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2016-143963
  • Filing Date: 2016-07-22
  • Acquisition Date: 2016-08-03