脂質代謝と小胞体ストレスをつなぐCREBHの非アルコール性脂肪肝発症における役割

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26500001
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 小林 和人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30455935)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪肝をマウスで再現するためには、通常、メチオニン・コリン欠損(MCD)食を８週間摂取させる必要がある。しかしながら、CREBHノックアウトマウスでは４週間ですでに病態が形成されていた。さらに、摂取期間を８週間に伸ばすと、肝臓機能が破綻してしまう結果を得た。病理所見としては、ノックアウトマウスでは炎症が惹起されており、マクロファージの浸潤が顕著にみられる。加えて炎症が発端となり、明らかな線維化も観察できている。遺伝子発現を検討したところ、マクロファージの浸潤によるものか炎症系サイトカイン、繊維化マーカーの発現が著しく増加していた。今後はさらに詳細な解析を行い、CREBHは小胞体ストレス遺伝子であるという報告もあることから、小胞体ストレスとの関連も視野にいれ解析を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CREBH欠損により著しく非アルコール性脂肪肝が悪化することを現在までに明らかにできている。加えて、その際のメカニズムについても解析の目処が立っている。

Strategy for Future Research Activity

CREBH欠損による非アルコール性脂肪肝の悪化がどの臓器が起因しているかを明らかにする。現在、使用するCREBHノックアウトマウスは全身でCREBHを欠損している。しかしながら、CREBHは肝臓、小腸の２つの臓器で発現しており、栄養吸収、栄養代謝のどちらからの影響であるかがはっきり出来ていない。そのため、CRISPR/Cas9システムを使い、組織特異的ノックアウトマウスを作成している。このマウスができれば、さらに非アルコール性脂肪肝での組織特異的なCREBHの機能について明らかにできる。