子宮頸がんにおけるHPVウイルスの新規標的分子と治療戦略

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26640081
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: MOB1 / 子宮頚部

Outline of Annual Research Achievements

近年接触抑制シグナルの鍵経路として、強力ながん抑制シグナルとしてHippoキナーゼ経路が脚光を浴びている。Hippo経路はショウジョウバエにおいて初めて見出され、接触抑制、細胞増殖、細胞死、幹細胞維持、器官サイズの制御シグナルとして注目されている。生化学的には細胞接触やストレス刺激後に、MSTキナーゼが活性化された後、LATSキナーゼが活性化され、活性化したLATSキナーゼは、細胞増殖に正に働く転写共役因子YAP1/TAZをリン酸化して、核から排除し、或いは蛋白質崩壊に導くことによって、主に細胞増殖に作用する標的遺伝子の転写を負に制御する。しかしながらこれまでに作製されたHippo経路遺伝子欠損マウスの多くは胎生早期に致死であったため、成体におけるHippo経路各分子の生理的役割やその破綻による腫瘍発症の有無の多くが不明であった。
一方、子宮頚がんの発症はヒトパピローマウイルス(HPV)が原因であり、HPVの標的遺伝子としてはp53やRB1などのがん抑制遺伝子変化が重要であるものの、これら各々の不活化のみでは、早期からの子宮頚部の異形成を再現できず、それ以外の遺伝子変異の関与が示唆されていた。また子宮頸がんにおけるHippo経路研究の報告はまだ見ない。
申請者らはMOB1A/1B二重欠損マウスに高頻度に子宮頸がんが起こることを見出した。またこれらの子宮頚部では細胞増殖の亢進、未分化性の亢進などを認めた。さらにヒト子宮頸がんにおいても高頻度にYAP1が亢進していることを見出した。このように子宮頸がんの発症にHippo経路が重要であることを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

既に、MOB1A/1B二重欠損マウスに高頻度に子宮頸がんが起こることを見出していること、ヒト子宮頸がんにおいても高頻度にYAP1が亢進していることを見出していることから、当初計画はほぼ満たされたと考える。これらのことから本研究課題は、ほぼ計画通りに進行しているものと思われる。

Strategy for Future Research Activity

今後HPVE6, E7によるYAPの活性化をin vitroで検討するとともに、HPVE6, E7による子宮頚部異形成がYAP1変異で回復するかどうか、p53やRB1の不活化との相乗作用を検討して、論文を投稿予定である。

Research Products

• [Journal Article] The AURKA/TPX2 axis drives colon tumorigenesis cooperatively with MYC. (2015)
  • Author(s): Takahashi Y, Sheridan P, Niida A, Sawada G, Uchi R, Mizuno H, Kurashige J, Sugimachi K, Sasaki S, Shimada Y, Hase K, Kusunoki M, Kudo S, Watanabe M, Yamada K, Sugihara K, Yamamoto H, Suzuki A, Doki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: Ann. Oncol. Volume: 26(5) Pages: 935-42
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pten deletion in RIP-Cre neurons protects against type 2 diabetes by activating the anti-inflammatory reflex (2014)
  • Author(s): Wang L, Opland D, Tsai S, Luk CT, Schroer SA, Allison MB, Elia AJ, Furlonger C, Suzuki A, Paige CJ, Mak TW, Winer DA, Myers MG Jr, Woo M.
  • Journal Title: Nat. Med. Volume: 20(5) Pages: 484-92
  • DOI: 10.1038/nm.3527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Unified Nomenclature and Amino Acid Numbering for Human PTEN (2014)
  • Author(s): Pulido R, Baker SJ, Barata JT,Carracedo A, Cid VJ, Chin-Sang ID, Dave V, den Hertog J, Devreotes P,Eickholt BJ, Eng C, Furnari FB, Georgescu MM, Gericke A, Hopkins B et al.
  • Journal Title: Sci Signal. Volume: 7(332) Pe15 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005560
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleolar Stress Induces Ubiquitination-Independent Proteasomal Degradation of PICT1 (2014)
  • Author(s): Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289(30) Pages: 20802-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contributions of hepatocytes and bile ductular cells in ductular reactions and remodeling of the biliary system after chronic liver injury. (2014)
  • Author(s): Nagahama Y, Sone M, Chen X, Okada Y, Yamamoto M, Xin B, Matsuo Y, Komatsu M, Suzuki A, Enomoto K, Nishikawa Y
  • Journal Title: Am. J. Pathol Volume: 184(11) Pages: 3001-12
  • DOI: 10.1016/j.ajpath
• [Journal Article] Leptin improves fatty liver independently of insulin sensitization and appetite suppression in hepatocytespecific Pten-deficient mice with insulin hypersensitivity (2014)
  • Author(s): Yamamoto-Kataoka S, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Nishio M, Kusakabe T, Yamamoto Y, Aotani D, Sakai T, Zhao M, Ebihara C, Gumbilai VM, Hosoda K, Suzuki A, Nakao K.
  • Journal Title: Horm. Metabolic. Res. Volume: 47(3) Pages: 168-75
  • DOI: 10.1055/s-0034-1395531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2014)
  • Author(s): Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonar H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, Shima H
  • Journal Title: Oncogene Volume: Dec 8 Pages: 398
  • DOI: 10.1038/onc
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PICT1 expression is a good prognostic factor in non-small cell lung cancer (2014)
  • Author(s): Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ichijo K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • Journal Title: Oncoscience Volume: 1 (5) Pages: 375-82
  • DOI: 10.1016/j.lungcan
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がんと脂質－PTEN/PI3Kシグナルと発がん (2014)
  • Author(s): 前濱朝彦、鈴木聡
  • Journal Title: THE LIPID Volume: 25(4) Pages: 63-69
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hippo経路と腫瘍－Hippo経路変異によるがんモデルマウス－ (2014)
  • Author(s): 後藤裕樹、西尾美希、杉町圭史、三森功士、鈴木 聡
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 251(5) Pages: 428-435
• [Presentation] Mob1a/1b control cell differentiation and cancer suppression in mice (2015)
  • Author(s): Akira Suzuki
  • Organizer: 熊本大学医学部大学院セミナー
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2015-01-21 – 2015-01-21
• [Presentation] リボゾームRNAの制御によるHippo経路エフェクターYAP⁄TAZの活性化 (2014)
  • Author(s): 日笠 弘基, 鈴木 聡
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-27 – 2014-11-27
• [Presentation] Nucleolar stress induces ubiqutination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein (2014)
  • Author(s): Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Koichi Kawahara, Akira Suzuki
  • Organizer: 11th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-12
• [Presentation] Loss of Mob1a⁄1b in the liver shows immature cholangiocellular hyperplasia and liver carcinomas in mice (2014)
  • Author(s): Miki Nishio, Kazuo Shinya, Akira Suzuki
  • Organizer: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [Presentation] MOB1A⁄B control lung morphogenesis and maintenance of cancer-initiation stem cells (2014)
  • Author(s): Kohei Ostubo, Miki Nishio, Yoichi Nakanishi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [Presentation] MOB1による肺の形態形成と腫瘍発症制御 (2014)
  • Author(s): 大坪孝平, 西尾美希, 中西洋一, 鈴木 聡
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-18 – 2014-10-18
• [Presentation] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • Author(s): 河原 康一, 堀口史人, 上条陽平, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, ｴﾌ･ｴﾑ ﾓｲﾇﾃﾞｨﾝ, 有馬一成, 西尾美希, 佐々木雅人, 前濱朝彦, 鈴木 聡, 古川龍彦
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-16 – 2014-10-16
• [Presentation] Function of cancer suppressor genes MOB1A⁄1B in the uterus (2014)
  • Author(s): Yoko To, Hironori Tashiro, Miki Nishio, Tohru Kiyono, Hidetaka Katabuchi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-27 – 2014-09-27
• [Presentation] Mob1a⁄1b control cell differentiation and cancer suppression in mice. (2014)
  • Author(s): Akira Suzuki, Miki Nishio, Yoko Toh, Kohei Ohtsubo
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association ~Symposium~
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [Presentation] Function of MOB1A⁄1B in murine liver (2014)
  • Author(s): Miki Nishio, Jia Wang, Yuji Nishikawa, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [Presentation] Hippo経路による生体制御機構 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 第32回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-08-30
  • Invited
• [Presentation] The Hippo Signaling Pathway: Functions, Disorders, and Therapeutic Application (2014)
  • Author(s): Akira Suzuki
  • Organizer: The UEHARA Memorial Foundation Symposium 2014
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-15 – 2014-06-15
• [Presentation] マウスモデルによる癌研究の新展開 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 金沢医科大学私立大学戦略的研究基盤形成支援事業 脂質ワールドの臨床応用を目指す研究拠点形成
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2014-05-19 – 2014-05-19
  • Invited
• [Book] INNOVATIVE MEDICINE (2014)
  • Author(s): Nishio M, Goto H, Suzuki M, Fujimoto A, Mimori K, Suzuki A
  • Total Pages: in press
  • Publisher: Springer