Molecular mechanism for the onset of cervical cancer by HPV virus

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26640081
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 神戸大学, 医学研究科, 教授 (10311565)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 子宮がん / Hippo経路 / ヒトパピローマウイルス

Outline of Annual Research Achievements

＜研究の目的＞
子宮頚がんの発症はヒトパピローマウイルス(HPV)感染が原因である。HPVの標的遺伝子としてはp53やRB1が重要であるとされているものの、p53やRB1の不活化のみでは早期からの子宮頸がんの発症を再現できず、それ以外の遺伝子異常の存在が示唆されていた。また近年がん抑制シグナルとしてHippo経路が見出されたが、子宮頸がんにおけるHippo経路研究の報告はまだ見ない。我々はHPVの主な標的がHippo経路である可能性を示すとともに、子宮頸がんへの新たな治療戦略の提示によって社会に貢献する
＜研究成果＞
平成26年度には(1)子宮特異的なMOB1欠損マウスに早期子宮頸がん上皮内がんを全例にみること、(2)子宮特異的MOB1欠損は増殖亢進、未分化性亢進、YAP/TAZの活性化をみること、(3)ヒト子宮頸がんにおいては全例YAPが活性化していることを見出した。また平成27年度には、(1)HPVE6E7によってYAPの活性化やP53の減弱をみること、(2)子宮特異的なMOB1欠損マウスではYAPは活性化するものの、P53も発現亢進すること、p53発現亢進の原因は核の多倍体異数体形成によることが示唆された。しかしその後、マウス飼育施設に原虫感染事故が起こり、マウスを殺処分するとともに再度一から交配をはじめ、さらに所属の異動に伴ってマウスを移動する必要がでたために、研究費は平成28年度に繰り越した。その後平成28年度には、(1)MOB1とP53の二重欠損マウスには子宮頸がんの増悪変化をみること、(2)HPVE6E7によってP53が発現抑制される機構の一端も明らかにすることができた。今後は交配が遅れているHPVE6E7トランスジェニックマウスによる子宮頚部異形成の発症とそのYAP依存性、及びYAP活性抑制剤の効果判定の結果を待って投稿及び特許取得予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Western Ontario/University of Toronto(Canada)
  • Country Name: Canada
  • Counterpart Institution: University of Western Ontario/University of Toronto
• [Journal Article] Altered expression of Hippo signaling pathway molecules in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2017)
  • Author(s): Sugimachi K, Nishio M, Aishima S, Kuroda Y, Iguchi T, Komatsu H, Hirata H, Sakimura S, Eguchi H, Bekki Y, Takenaka K, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K
  • Journal Title: ONCOLOGY Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1159/000463390
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion, and tumor formation (2017)
  • Author(s): Otsubo K, Goto H, Nishio M, Kawamura K, Yanagi S, Nishie W, Sasaki T, Maehama T, Nishina H, Mimori K, Nakano T, Shimizu H, Mak TW , Nakao K, Nakanishi Y, Suzuki A
  • Journal Title: ONCOGENE Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1038/onc.2017.58
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Amino-terminal enhancer of split gene AES encodes a tumor and metastasis suppressor of prostate cancer (2017)
  • Author(s): Okada Y, Sonoshita M, Kakizaki F, Aoyama N, Itatani Y, Uegaki M, Sakamoto H, Kobayashi T, Inoue T, Kamba T, Suzuki A, Ogawa O, Taketo M.
  • Journal Title: CANCER SCIENCE Volume: 108(4) Pages: 744-752
  • DOI: 10.1111/cas.13187
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy (2017)
  • Author(s): Kimura H, Eguchi S, Sasaki J, Kuba K, Nakanishi H, Takasuga S, Yamazaki M, Goto A, Watanabe H, Itoh H, Imai Y, Suzuki A, Mizushima N, Sasaki T
  • Journal Title: JCI INSIGHT Volume: 2(1) Pages: e89462
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89462
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Forebrain-specific ablation of phospholipase Cγ1 causes manic-like behavior (2017)
  • Author(s): Yang YR, Jung JH, Kim SJ, Hamada K, Suzuki A, Kim HJ, Lee JH, Kwon OB, Lee YK, Kim J, Kim EK, Jang HJ, Kang DS, Choi JS, Lee CJ, Marshall J, Koh HY, Kim CJ, Seok H, Kim SH, Choi JH, Choi YB, Cocco L, Ryu SH, Kim JH, Suh PG.
  • Journal Title: MOLECULAR PSYCHIATRY Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1038/mp.2016.261
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MDCK cells expressing constitutively active Yes-associated protein (YAP) undergo apical extrusion depending on neighboring cell status (2016)
  • Author(s): Chiba T, Ishihara E, Miyamura N, Narumi R, Kajita M, Fujita Y, Suzuki A, Ogawa Y, Nishina H
  • Journal Title: SCIENTIFIC REPORT Volume: 6 Pages: 28383
  • DOI: 10.1038/srep28383
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hyperactive mTOR signals in the proopiomelanocortin-expressing hippocampal neurons cause age-dependent epilepsy and premature death in mice (2016)
  • Author(s): Matsushita Y, Sakai Y, Shimmura M, Shigeto H, Nishio M, Akamine S, Sanefiji M Ishizaki Y, Torisu H, Nakabeppu Y, Suzuki A, Takada H, Hara T
  • Journal Title: SCIENTIFIC REPORTS Volume: 6 Pages: 22991
  • DOI: 10.1038/srep22991
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マウス唾液腺におけるMob1a/1bの機能解析 (2016)
  • Author(s): 宮地洋佑, 西尾美希, 後藤裕樹, 鈴木 聡
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] Role of Hippo pathway in vivo (2016)
  • Author(s): Miki Nishio, Hiroki Goto, Kohei Otsubo, Hideru Togashi, Yohei Shimono, Tomohiko Maehama, Akira Suzuki
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会シンポジウムS12 Advances in cancer animal model: from mechanisms to clinical output がん動物モデルの新展開：メカニズムから臨床応用まで
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The Hippo signaling Pathway: Function, Disorders, and Therapeutic Targeting (2016)
  • Author(s): Miki Nishio, Hiroki Goto, Yousuke Miyachi, Hideru Togashi, Yohei Shimono, Akira Suzuki
  • Organizer: The 89th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] MOB1A/1B欠損による肝がん発症機構 (2016)
  • Author(s): 鈴木 聡, 西尾美希, 杉町圭史, 後藤裕樹, 宮地洋佑, 新家一男,三森功士
  • Organizer: 第20回日本分子標的治療学会シンポジウム～微小環境を標的にした治療
  • Place of Presentation: 別府
  • Year and Date: 2016-05-30 – 2016-06-01
  • Invited
• [Book] Hippo vs. Crab: Tissue-specific functions of the mammalian Hippo pathway (2017)
  • Author(s): Nishio M, Maehama T, Goto H, Nakatani K, Kato W, Omori H, Miyachi Y, Togashi H, Shimono Y, Suzuki A
  • Total Pages: 6-31
  • Publisher: GENES TO CELLS
• [Book] Targeting the Hippo Signaling Pathway for Cancer Treatment (2017)
  • Author(s): Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Goto H, Kato W, Omori H, Miyachi Y, Togashi H, Shimono Y, Suzuki A
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
• [Book] 機械的刺激によるHippo-YAZ/TAZ経路の活性化,生理作用,腫瘍進展メカニズムと意義 (2016)
  • Author(s): 後藤裕樹, 西尾美希, 加藤稚子, 前濱朝彦, 鈴木 聡
  • Total Pages: 127-131
  • Publisher: 生体の科学
• [Book] Methods in Molecular Biology (2016)
  • Author(s): Shimono Y, Mukohyama J, Isobe T, Johnston DM, Dalerba P, Suzuki A.
  • Total Pages: 1-9
  • Publisher: Organoid Culture of Human Cancer Stem Cells
• [Remarks] 神戸大学 分子細胞生物学
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/mcb/