2015 Fiscal Year Annual Research Report
疾患モデル動物ミトコンドリアを活用した特異体質性薬物毒性の機序解明と評価系の構築
| Project/Area Number |
26670084
|
|---|
| Research Institution | Teikyo Heisei University |
|---|
Principal Investigator |
堀江 利治 帝京平成大学, 薬学部, 教授 (90120154)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱田 和真 帝京平成大学, 薬学部, 講師 (90596884)
中埜 貴文 帝京平成大学, 薬学部, 助教 (40720793)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 肝障害 / ミトコンドリア / 生活習慣病 / 医薬品毒性 / MPT / 酸素消費 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、発症予測が極めて困難な特異体質性薬物性肝障害（DILI:idiosyncratic drug-induced liver injury）の未知機序およびリスクの指標として、病態下のミトコンドリア薬物感受性に着目した。前年度レプチン受容体欠損2型糖尿病モデルdb/dbマウス肝臓ミトコンドリアでは、DILI誘発薬物Troglitazoneによるカルシウム共存下in vitroミトコンドリア膜透過性遷移（MPT:mitochondrial permeability transition）が有意に強く生じること、すなわちDILIリスクが高いことをミトコンドリア薬物感受性の違いから見出し、初年度到達目標としたDILI解析に有用な疾患モデル動物の選定を達成した。そこでMPT感受性とミトコンドリア呼吸機能との関連性を本年度は検証した。呼吸基質Glutamate/Malate、Succinateを用いた解析からdb/dbマウス肝臓ミトコンドリアでは正常マウス肝臓ミトコンドリアに比べState3呼吸能が高いこと、TroglitazoneによるState3阻害は両群同程度であること、その一方でADP非存在下Troglitazone添加後の酸素消費増大は、db/dbマウス肝臓ミトコンドリアでより強く見られることを明らかとした。PTP開口阻害剤Cyclosporin AはMPTを両群でほぼ完全に抑制し、この濃度でState3阻害は抑制されなかったことからATP合成阻害は必ずしもMPTに起因するものではなく、さらに内膜プロトン濃度勾配解消に伴う酸素消費亢進はdb/dbマウスでより強いことが明らかとなった。MPTのみならずミトコンドリア酸素消費の感受性もまた2型糖尿病時と正常時とでは異なることが本研究により明らかとなった。
|
