骨格筋損傷修復を制御する新たなシグナル伝達経路

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670157
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 南 康博 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70229772)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 受容体型チロシンキナーゼRor1 / 骨格筋損傷修復 / 筋衛星細胞 / 炎症性サイトカイン / 遺伝子発現制御 / 細胞増殖 / 幹細胞性維持

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度の研究では、前年度の研究成果を踏まえて、(前脛骨筋へのカルディオトキシン投与による)マウス骨格筋損傷修復モデルを用いて受容体型チロシンキナーゼRor1の発現・機能の解析を行った。その結果、Ror1が骨格筋組織幹細胞である衛星細胞 (SCs) に特異的に発現しており、骨格筋損傷に伴い、その発現が一過的に誘導されることが明らかになった。また、骨格筋損傷により誘導されるRor1の発現は、炎症性サイトカインTnf-α、Il-1βの発現誘導に引き続いて起こることが見出された（未発表）。さらに、骨格筋損傷によるRor1の発現誘導は、TNF-α及びIL-1βに対する特異的中和抗体の投与により抑制されること、ならびにRor1の発現抑制によりSCsの増殖が阻害されることが明らかになった（未発表）。また、C2C12細胞を用いたin vitroの解析から、TNF-αやIL-1βによるC2C12細胞の増殖は、Ror1の発現抑制により阻害されることが示された（未発表）。さらに、SCs特異的なRor1コンディショナルノックアウトマウス (Ror1 cKO)を作製したところ、骨格筋損傷に伴うSCsの増殖が阻害されること、及びRor1 cKOマウス由来のSCsではスフィア解析において、野生型マウス由来のSCsに比べて、スフィアのサイズ、数が顕著に減少することが明らかになった（未発表）。以上のin vivo、in vitroの解析から、骨格筋損傷修復に伴い（免疫担当細胞等より）発現誘導・産生されるTNF-α、IL-1βによりSCsにおいてRor1の発現が一過的に増強され、SCsの増殖・幹細胞性維持において重要な役割を担うことが明らかになった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard University
  • # of Other Institutions: 1
• [Journal Article] Wnt5a-Ror2 signaling in mesenchymal stem cells promotes proliferation of gastric cancer cells by activating CXCL16-CXCR6 axis. (2016)
  • Author(s): Takiguchi, G., Nishita, M., Kurita, K., Kakeji, Y., Minami, Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107 Pages: 290-297
  • DOI: 10.1111/cas.12871
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Essential role of Wnt5a-Ror1/Ror2 signaling in metanephric mesenchyme and ureteric bud formation. (2016)
  • Author(s): Qi, X., Okinaka, Y., Nishita, M., Minami, Y.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 21 Pages: 325-334
  • DOI: 10.1111/gtc.12342
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ROR1 is essential for proper innervation of auditory hair cells and hearing in humans and mice. (2016)
  • Author(s): Diaz-Horta, O., Abad, C., Sennaroglu, L., Foster II, J., DeSmidt, A., Bademci, G., Tokgoz-Yilmaz, S., Duman, D., Cengiz, F. B., Grati, M., Fitoz, S., Liu, X-Z., Farooq, A., Imtiaz, F., Currall, B. B., Morton, C. C., Nishita, M., Minami, Y., Lu, Z., Walz, K., Tekin, M.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Insight into the role of Wnt5a-induced signaling in normal and cancer cells. (2015)
  • Author(s): Endo, M., Nishita, M., Fujii, M., Minami, Y.
  • Journal Title: Int. Rev. Cell Mol. Biol. Volume: 314 Pages: 117-148
  • DOI: 10.1016/bs.ircmb.2014.10.003
• [Journal Article] The Wnt5a-Ror2 axis promotes the signaling circuit between interleukin-12 and interferon-γ in colitis. (2015)
  • Author(s): Sato, A., Kayama, H., Shojima, K., Matsumoto, S., Koyama, H., Minami, Y., Nojima, S., Morii, E., Honda, H., Takeda, K., Kikuchi, A.
  • Journal Title: Scientific Rep. Volume: 5 Pages: -
  • DOI: 10.1038/srep10536
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Crucial role of the Ror-family rcceptor tyosine kinases in regulating tissue stem cells (2016)
  • Author(s): Koki Kamizaki, Ryosuke Doi, Takeshi Saji, Mitsuharu Endo, Motoi Kanagawa, So-ichiro Fukada, Tatsushi Toda, Makoto Hayashi, Yasuhiro Minami
  • Organizer: 環太平洋創薬・新規治療標的同定ネットワーク、Kick-off Symposium
  • Place of Presentation: 神戸大学（兵庫県）
  • Year and Date: 2016-03-22 – 2016-03-22
• [Presentation] Wnt5a-Ror2シグナルは繊毛タンパク質IFT20の発現誘導を介してがん細胞の浸潤を制御する (2015)
  • Author(s): 西田 満、西尾 忠、 紙崎 孝基、王 志超、榎本 真宏、玉田 紘太、内匠 透、Victor W. Hsu、Gregory J. Pazour、南 康博
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-12-04 – 2015-12-04
• [Presentation] TNFα によって誘導されたRor1は筋芽細胞の増殖を促進する (2015)
  • Author(s): 紙崎 孝基、土井 亮助、加藤 英、佐事 武、遠藤 光晴、金川 基、戸田 達史、深田 宗一朗、林 真琴、南 康博
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-12-03 – 2015-12-03
• [Presentation] 受容体型チロシンキナーゼRor2は静止期のアストロサイトが増殖を再開するために必要である (2015)
  • Author(s): 遠藤 光晴、小林 千穂、疋田 壮舞、グリジャハン オブリカスム、稲垣 貴彦、南 康博
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-12-02 – 2015-12-02
• [Presentation] 筋再生における Ror1 の役割 (2015)
  • Author(s): 林 真琴、南 康博
  • Organizer: 第１６回運動器科学研究会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2015-09-11 – 2015-09-11
• [Presentation] Novel role for Wnt5a-Ror2 signaling in regulating polarity and structure of the Golgi apparatus in osteosarcoma cells. (2015)
  • Author(s): Michiru Nishita, Yasuhiro Minami
  • Organizer: University of Washington-Kobe University Joint Symposium on Cell Signaling
  • Place of Presentation: University of Washington, Seattle, USA
  • Year and Date: 2015-09-10 – 2015-09-10
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 筋芽細胞におけるRor1のNF-kBを介した発現誘導機構 (2015)
  • Author(s): 紙崎 孝基 、南 康博
  • Organizer: 第7回シグナルネットワーク研究会
  • Place of Presentation: 沖縄県国頭郡恩納村
  • Year and Date: 2015-06-20 – 2015-06-20
• [Book] Receptor Tyrosine Kinases: Family and Subfamilies (2015)
  • Author(s): Endo, M., Nishita, M., Doi, R., Hayashi, M., Minami, Y.
  • Total Pages: 878 (593-640)
  • Publisher: Springer Science
• [Remarks] http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/