A search for target genes of aberrant histone methylation diseases and the establishment of drug discovery platform based on elucidation of pathological conditions

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670169
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ヒストンメチル化酵素 / DNAメチル化 / ソトス症候群 / ゲノムインプリンティング / 遺伝子発現

Outline of Annual Research Achievements

ヒストンH3K36メチル化酵素遺伝子NSD1の変異で発症するソトス症候群（SoS）について、遺伝子変異とDNAメチル化への影響を調べるため、ゲノム中のインプリンティング関連DNAメチル化可変領域（DMR）のメチル化状態を解析したところ、複数のDMRの低メチル化を認めた。今年度は、昨年度に引き続きDMR-XとDMR-Yに絞って解析を進めた。培養細胞を5-Aza-2’-deoxycitidne（5-aza-CdR）で処理し、脱メチル化させ、遺伝子発現を定量的に解析した。昨年度はHEK293を用いたが、解析対象遺伝子の発現プロファイルを考慮し、今年度はヒトtrophoblast由来TCL-1とHTR8を用いた。5-aza-CdR処理により、DMR-Xの脱メチル化に伴い遺伝子Aの発現が5-6倍上昇し、DMR-Yの脱メチル化に伴い、遺伝子Bの発現が数百倍、遺伝子Cの発現が数十倍上昇した。これらの遺伝子の発現上昇は、SoS の症状を説明可能であることから、SoSではNSD1変異によりDMRのDNAメチル化が低下し、DMRに制御されている遺伝子発現が上昇することで症状が惹起されることが示唆された。
一方、HEK293でNSD1をノックダウンし、DMR-Xのメチル化と標的遺伝子Aの発現を解析する実験も行った。しかし、DMRのメチル化は変わらず、遺伝子Aの発現量も変わらなかった。このことは、NSD1によるH3K36meは、DMR確立後の分化細胞におけるDNAメチル化維持より、発生初期のDMR確立そのものに重要な役割を果たしていることを示唆する。

Research Products

• [Journal Article] Identification of consensus motifs associated with mitotic recombination and clinical characteristics in patients with paternal uniparental isodisomy of chromosome 11 (2016)
  • Author(s): Ohtsuka Y, Higashimoto K, Oka T, Yatsuki H, Jozaki K, Maeda T Kawahara K, Hamasaki Y, Matsuo M, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Soejima H.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 25 Pages: 1406-1419
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw023
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The HUS1B promoter is hypomethylated in the placentas of low-birth-weight infants. (2016)
  • Author(s): Rumbajan JM, Yamaguchi Y, Nakabayashi K, Higashimoto K, Yastuki H, Nishioka K, Matsuoka K, Aoki S, Toda S, Takeda S, Seki H, Hatada I, Hata K, Soejima H, Joh K
  • Journal Title: Gene Volume: 583 Pages: 141-146
  • DOI: 10.1016/j.gene.2016.02.025
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Novel Nonsense Mutation in the NLRP7 Gene Associated with Recurrent Hydatidiform Mole. (2016)
  • Author(s): Ito Y, Maehara K, Kaneki E, Matsuoka K, Sugahara N, Miyata T, Kamura H, Yamaguchi Y, Kono A, Nakabayashi K, Migita O, Higashimoto K, Soejima H, Okamoto A, Nakamura H, Kimura T, Wake N, Taniguchi T, Hata K.
  • Journal Title: Gynecol Obstet Invest Volume: 81 Pages: 353-358
  • DOI: 10.1159/000441780
  • Peer Reviewed
• [Presentation] DIS3L2複合ヘテロ変異を同定した長期生存Perlman症候群の１例 (2016)
  • Author(s): 長崎啓祐、東元健、相馬規子、今村勝、齋藤昭彦、副島英伸
  • Organizer: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学三田キャンパス
  • Year and Date: 2016-12-09 – 2016-12-10
• [Presentation] ソトス症候群とベックウィズ・ビーデマン症候群でオーバーラップする表現型の原因探索 (2016)
  • Author(s): 渡邊英孝、東元健、三宅紀子、前田寿幸、樋高秀憲、青木早織、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、松本直通、副島英伸
  • Organizer: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学三田キャンパス
  • Year and Date: 2016-12-09 – 2016-12-10
• [Presentation] CTCF遺伝子欠失を認めた2女児の臨床的および遺伝学的検討 (2016)
  • Author(s): 堀いくみ, 河村理恵, 中林一彦, 家田大輔, 大橋圭, 根岸豊, 服部文子, 杉尾嘉嗣, 涌井敬子, 黒澤健司, 秦健一郎，副島英伸, 齋藤伸治
  • Organizer: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学三田キャンパス
  • Year and Date: 2016-12-09 – 2016-12-10
• [Presentation] NSD1ハプロ不全はDNAメチル化インプリント異常と遺伝子発現異常を惹起する (2016)
  • Author(s): 渡邊英孝、東元健、三宅紀子、前田寿幸、樋高秀憲、青木早織、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、森田純代、堀居拓郎、木村美香、畑田出穂、松本直通、副島英伸
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer. (2016)
  • Author(s): Hidaka H, Higashimoto K, Takara Y, Takedomi H, Okamoto N, Kawakubo H, Yamamoto K, Yamanouchi K, Koga Y, Iwakiri R, Noshiro H, Fujimoto K, Soejima H
  • Organizer: 24th United European Gastroenterology Week
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2016-10-15 – 2016-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大腸癌におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析（Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer） (2016)
  • Author(s): 樋高秀憲、東元健、古賀靖大、副島英伸．
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] DNAメチル化異常不一致を示す一卵性2絨毛膜2羊膜双胎のBeckwith-Wiedemann syndrome (2016)
  • Author(s): 東元 健、八木ひとみ、副島英伸
  • Organizer: 第23回遺伝性疾患に関する出生前診断研究会
  • Place of Presentation: 長崎大学医学部
  • Year and Date: 2016-09-24 – 2016-09-24
• [Presentation] 間葉性異形成胎盤のゲノム・エピゲノム解析 (2016)
  • Author(s): 青木早織、東元 健、樋高秀憲、大塚泰史、渡邊英孝、三嶋博之、吉浦孝一郎、大場 隆、片渕秀隆、副島英伸
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] 大腸癌におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析 (2016)
  • Author(s): 樋高秀憲、東元健、青木早織、渡邊英孝、前田寿幸、古賀靖大、岩切龍一、能城浩和、藤本一眞、副島英伸
  • Organizer: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [Presentation] Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer. (2016)
  • Author(s): Hidaka H, Higashimoto K, Aoki S, Watanabe H, Yatsuki H, Nishioka K, Joh K, Maeda T, Koga Y, Iwakiri R, Noshiro H, Fujimoto K, Soejima H.
  • Organizer: The 13th International Congress of Human Genetics.
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Aberrant methylation at imprinted DMRs is associated with placental mesenchymal dysplasia. (2016)
  • Author(s): Aoki S, Higashimoto K, Hidaka H, Watanabe H, Ohtsuka Y, Mishima H, Yoshiura KI, Yatsuki H, Nishioka K, Joh K, Ohba T, Katabuchi H, Soejima H.
  • Organizer: The 13th International Congress of Human Genetics.
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel MCA/ID syndrome with ASH1L mutation. (2016)
  • Author(s): Okamoto N, Miya F, Nishioka K, Soejima H, Tsunoda T, Kato M, Saitoh S, Yamasaki M, Kanemura Y, Kosaki K.
  • Organizer: The 13th International Congress of Human Genetics.
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 佐賀大学医学部分子生命科学講座分子遺伝学・エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm