がん細胞の代謝特性を介した恒常的免疫攪乱による腫瘍進展機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670183
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 地主 将久 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (40318085)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 腫瘍代謝

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍細胞および腫瘍内微小環境における代謝経路就職が、腫瘍免疫応答に与える影響、とりわけ近年臨床面で注目されている免疫チェックポイント分子に着目して検討した。IDH変異陽性グリオーマ細胞脳内移植モデルにおいては、CSF1R++(嬌IDO＋マクロファージの浸潤が特徴であり、同時にPD-1陽性T細胞が近接している像(Inflamed phanotype)が特徴的であった。興味ことに、PD-L1弱陽性ないし陰性であるIDH変異グリオーマ細胞は、Orthotopic transplantation後にPD-L1強陽性を呈することが判明した。それに対して、IDH野生型グリオーマ細胞移植群では、CSF1R+/-(弱陽性）マクロファージがscatterに分布し、かつT細胞浸潤が認められない、いわゆるNon-inflamed phenotypeが特徴的であった。さらにIDH変異グリオーマへの抗PD-1抗体による治療効果は、IDH野生型に比して優れた生存延長、腫瘍縮退効果をし示すことが明らかになった。以上より、IDH変異は腫瘍の生物学的特性の変化に限局せず、PD-1経路活性をはじめとした免疫原性の増強にも関わることを明らかとした、これは今後のIDH阻害剤とPD-1/PD-L1阻害剤との併用のScientific rationaleにつながる重要な知見であると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Induction of protumoral CD11c(high) macrophages by glioma cancer stem cells through GM-CSF. (2016)
  • Author(s): Kokubu Y, Tabu K, Muramatsu N, Wang W, Murota Y, Nobuhisa I, Jinushi M, Taga T.
  • Journal Title: Gene to Cell Volume: 21(3) Pages: 241-51
  • DOI: doi: 10.1111/gtc.12333.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MFG-E8 Is Critical for Embryonic Stem Cell-Mediated T Cell Immunomodulation. (2015)
  • Author(s): Tan Y, AlKhamees B, Jia D, Li L, Couture JF, Figeys D, Jinushi M, Wang L.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 5(5) Pages: 741-52
  • DOI: doi: 10.1016/j.stemcr.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Coordinated Actions of TIM-3 on Cancer and Myeloid Cells in the Regulation of Tumorigenicity and Clinical Prognosis in Clear Cell Renal Cell Carcinomas. (2015)
  • Author(s): Komohara Y, Morita T, Annan DA, Horlad H, Ohnishi K, Yamada S, Nakayama T, Kitada S, Suzu S, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Akashi K, Takeya M, Jinushi M.
  • Journal Title: Cancer Immunology Research Volume: 3(9) Pages: 999-1007
  • DOI: doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0156.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tumor-associated macrophages as an emerging target against tumors: Creating a new path from bench to bedside. (2015)
  • Author(s): Jinushi M, Komohara Y.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta. Volume: 1855(2) Pages: 123-30
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbcan.2015.01.002.
  • Acknowledgement Compliant