細菌の新しいストレス制御シグナル経路とオートファジー誘導に関する研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26670207
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松永 哲郎 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00723206) ; 井田 智章 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70570406)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 細菌 / シグナル伝達 / オートファジー / 活性酸素 / レドックス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、活性酸素とNOのセカンドメッセンジャーである8-ニトロ-cGMPの生理機能について、宿主と細菌の共通するシグナル制御システムのクロストークという全く新しい視点で解析することを目的としている。昨年度の本研究において、細菌の8-ニトロ-cGMPシグナルを担う菌体内S-グアニル化標的タンパク質の同定と宿主細胞の8-ニトロ-cGMP依存性オートファジー誘導の解析を行い、細菌および宿主細胞における8-ニトロ-cGMPのシグナル機能を明らかにした。本年度は、8-ニトロ-cGMPのシグナル制御における活性イオウ分子種の役割についての解析を行った。各種哺乳類培養細胞において活性イオウ分子種の産生酵素であるシスタチオニンβ-シンターゼ（CBS）およびシスタチオニンγ-リアーゼ（CSE）をsiRNAを用いてノックダウンすると、H-RasのS-グアニル化を介したH-Ras/MEK/ERKシグナル経路の活性化とオートファジーの誘導が観察された。また、質量分析装置と安定同位体標識スタンダードを用いた高感度な各種活性イオウ分子の定量解析系の開発に成功し、細菌および哺乳類細胞において様々なポリスルフィド化合物が存在することを明らかにし、さらに、細菌と哺乳類細胞に共通するタンパク質翻訳に共役した新たな活性イオウ分子産生系を見出した。これらのことから8-ニトロ-cGMPと活性イオウ分子によるシグナル系は細菌と哺乳類細胞それぞれで生理機能を担っており、そのクロストークが感染病態や生体防御に関わっていることが示唆された。本研究の成果は、今後、細菌の病原性の解明や感染症の新規予防・治療法、抗菌薬の開発につながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Persistent activation of cGMP-dependent protein kinase by a nitrated cyclic nucleotide via site specific protein S-guanylation (2016)
  • Author(s): Akashi S, Ahmed KA, Sawa T, Ono K, Tsutsuki H, Burgoyne JR, Ida T, Horio E, Prysyazhna O, Oike Y, Rahaman MM, Eaton P, Fujii S, Akaike T.
  • Journal Title: Biochemistry Volume: 55 Pages: 751-761
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.5b00774
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species (2016)
  • Author(s): Nishida M, Kumagai Y, Ihara H, Fujii S, Motohashi H, Akaike T.
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr Volume: 58 Pages: 91-98
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-111
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Redox signaling regulated by an electrophilic cyclic nucleotide and reactive cysteine persulfides (2016)
  • Author(s): Fujii S, Sawa T, Nishida M, Ihara H, Ida T, Motohashi H, Akaike T.
  • Journal Title: Arch Biochem Biophys Volume: 595 Pages: 140-146
  • DOI: 10.106/j.abb.2015.11.008
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reactive sulfur species-mediated activation of the Keap1-Nrf2 pathway by 1,2-napthoquinone through sulfenic acids formation under oxidative stress (2015)
  • Author(s): Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 28 Pages: 838-847
  • DOI: 10.1021/tx500416y
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Involvement of reactive persulfides in biological bismethylmercury sulfide formation (2015)
  • Author(s): Abiko Y, Yoshida E, Ishii I, Fukuto JM, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 28 Pages: 1301-1306
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00101
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 8-Mercapto-cyclic GMP mediates hydrogen sulfide-induced stomatal closure in Arabidopsis (2015)
  • Author(s): Honda K, Yamada N, Yoshida R, Ihara H, Sawa T, Akaike T, Iwai S.
  • Journal Title: Plant Cell Physiol Volume: 56 Pages: 1481-1489
  • DOI: 10.1093/pcp/pcv069
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hyperhomocysteinemia abrogates fasting-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion by limiting bioavailability of hydrogen sulfide anions (2015)
  • Author(s): Nakano S, Ishii I, Shinmura K, Tamaki K, Hishiki T, Akahoshi N, Ida T, Nakanishi T, Kamata S, Kumagai Y, Akaike T, Fukuda K, Sano M, Suematsu M.
  • Journal Title: J Mol Med (Berl) Volume: 93 Pages: 879-889
  • DOI: 10.1007/s00109-015-1271-5
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Formation of sulfur adducts of N-acetyl-p-benzoquinoneimine, an electrophilic metabolite of acetaminophen in vivo: participation of reactive persulfides (2015)
  • Author(s): Abiko Y, Ishii I, Kamata S, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Ihara H, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 28 Pages: 1796-1802
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00245
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP enhances SNARE complex formation through S-guanylation of Cys90 in SNAP25 (2015)
  • Author(s): Kunieda K, Tsutsuki H, Ida T, Kishimoto Y, Kasamatsu S, Sawa T, Goshima N, Itakura M, Takahashi M, Akaike T, Ihara H.
  • Journal Title: ACS Chem Neurosci Volume: 6 Pages: 1715-1725
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.5b00196
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Thiosulfate mediates cytoprotective effects of hydrogen sulfide against neuronal ischemia (2015)
  • Author(s): Marutani E, Yamada M, Ida T, Tokuda K, Ikeda K, Kai S, Shirozu K, Hayashida K, Kosugi S, Hanaoka K, Kaneki M, Akaike T, Ichinose F.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 4 Pages: e002125
  • DOI: 10.1161/JAHA.115.002125
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The development of fluorescent probes for visualizing intracellular hydrogen polysulfides (2015)
  • Author(s): Chen W, Rosser EW, Matsunaga T, Pacheco A, Akaike T, Xian M
  • Journal Title: Angew Chem Int Ed Engl Volume: 54 Pages: 13961-13965
  • DOI: 10.1002/anie.201506887
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The chemical biology of hydropersulfides (RSSH): Chemical stability, reactivity and redox roles (2015)
  • Author(s): Saund SS, Sosa V, Henriquez S, Nguyen QN, Bianco CL, Soeda S, Millikin R, White C, Le H, Ono K, Tantillo DJ, Kumagai Y, Akaike T, Lin J, Fukuto JM.
  • Journal Title: Arch Biochem Biophys Volume: 588 Pages: 15-24
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.10.016
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 感染性微生物：H. cinaedi (2015)
  • Author(s): 松永哲郎、藤井重元、赤池孝章.
  • Journal Title: 動脈硬化予防 Volume: 14 Pages: 66-71
• [Journal Article] 活性イオウ分子による酸化・ニトロ化ストレス制御 (2015)
  • Author(s): 笠松真吾、井田智章、藤井重元、赤池孝章.
  • Journal Title: Respiratory Medical Research Volume: 3 Pages: 70-75
• [Journal Article] 活性イオウ分子種による酸化ストレス制御 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章、藤井重元.
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 63 Pages: 502-506
• [Journal Article] 細菌感染における酸化ストレスシグナル制御と感染防御論 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Journal Title: 日本細菌学雑誌 Volume: 70 Pages: 339-349
  • DOI: 10.3412/jsb.70.339
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nitric Oxide (NO) (2015)
  • Author(s): 赤池孝章、藤井重元.
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 66 Pages: 396-397
• [Presentation] ニトロ化環状ヌクレオチドによる感染防御機構と細菌由来硫化水素による制御 (2016)
  • Author(s): 藤井重元、井田智章、松永哲郎、赤池孝章.
  • Organizer: 日本農芸化学会2016年度大会
  • Place of Presentation: 札幌市教育文化会館、ホテルロイトン札幌、札幌コンベンションセンター、札幌市産業振興センター（札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-27 – 2016-03-29
  • Invited
• [Presentation] 活性イオウ分子種の生体内生成と生理機能 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
  • Invited
• [Presentation] オートファジーによる細菌感染防御機構と細菌由来硫化水素による制御 (2016)
  • Author(s): 藤井重元、松永哲郎、シャザダ カーン、モハメド ミザヌール ラハマン、井田智章、小野勝彦、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第89回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪市天王寺区）
  • Year and Date: 2016-03-23 – 2016-03-25
• [Presentation] 細菌の新しいシグナル伝達物質：8-ニトロ-cGMPの生成と機能解析. (2016)
  • Author(s): 井田智章、松永哲郎、赤司壮一郎、ジョン ミンギョン、津々木博康、藤井重元、居原 秀、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第89回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪市天王寺区）
  • Year and Date: 2016-03-23 – 2016-03-25
• [Presentation] 健常者における新興感染症菌 Helicobacter cinaedi 感染スクリーニングと感染疫学研究 (2016)
  • Author(s): 松永哲郎、藤井重元、井田智章、津々木博康、澤 智裕、河村好章、赤池孝章.
  • Organizer: 第89回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪市天王寺区）
  • Year and Date: 2016-03-23 – 2016-03-25
• [Presentation] 活性システインパースルフィドの生合成機構とレドックス制御機能 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター（横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
  • Invited
• [Presentation] Polysulfides and Redox Signaling. (2016)
  • Author(s): Takaaki Akaike.
  • Organizer: The 2016 Oxygen Radicals Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Ventura Beach Marriott（Ventura, CA, USA）
  • Year and Date: 2016-02-07 – 2016-02-12
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of metabolome analysis for reactive sulfur species (2016)
  • Author(s): Ida T, Kasamatsu S, Fujii S, Sawa T, Ihara H, Akaike T.
  • Organizer: The 2016 Oxygen Radicals Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Ventura Beach Marriott（Ventura, CA, USA）
  • Year and Date: 2016-02-07 – 2016-02-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 細菌感染における酸化ストレスシグナル制御と感染防御論 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Organizer: 平成27年度 学校法人北里研究所 第25回学会受賞者特別講演会
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス薬学部コンベンションホール（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-01-29 – 2016-01-29
  • Invited
• [Presentation] Antioxidant Electrophilic Signaling Regulated by Reactive Sulfur Species and Its Translational Biosynthesis (2015)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（神戸市中央区)
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • Invited
• [Presentation] タンパク質ポリサルファ化の分子メカニズムの解明 (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、魏 范研、富澤一仁、長尾翌手可、鈴木 勉、熊谷嘉人、澤 智裕、笠松真吾、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（神戸市中央区)
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] 新規活性イオウ分子過硫化水素（HSSH）の生体内生成の検出と生成機序の解明 (2015)
  • Author(s): 松永哲郎、井田智章、藤井重元、渡邊泰男、澤 智裕、本橋ほづみ、Ming Xian、赤池孝章.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（神戸市中央区)
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Protein-Bound Reactive Sulfur Species and Its Translational Biosynthesis: Potential Implication for Oxidative Stress and Tumor Biology (2015)
  • Author(s): Takaaki Akaike.
  • Organizer: The 46th International Symposium of The Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • Place of Presentation: パレスホテル東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-11-17 – 2015-11-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPとタンパク質S-グアニル化を介する細菌感染防御機構と硫化水素による制御 (2015)
  • Author(s): 藤井重元、シャザダ カーン、ムハマド ミザヌール ラハマン、松永哲郎、井田智章、小野勝彦、赤池孝章.
  • Organizer: 第21回MPO研究会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学病院２号棟11階中会議室（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [Presentation] 新興感染症菌 Helicobacter cinaedi の持続感染と動脈硬化促進のメカニズムの解明 (2015)
  • Author(s): 松永哲郎、藤井重元、井田智章、小野勝彦、津々木博康、澤 智裕、河村好章、赤池孝章.
  • Organizer: 第21回MPO研究会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学病院２号棟11階中会議室（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [Presentation] Reactive persulfide species: Its antioxidant redox signaling and translational biosynthesis (2015)
  • Author(s): Takaaki Akaike.
  • Organizer: 文部科学省 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業 生体分子コバレント修飾の革新的解析拠点形成 第２回国際シンポジウム New Aspects of Covalent modifications from Small to Large Molecules.
  • Place of Presentation: 昭和薬科大学（東京都町田市)
  • Year and Date: 2015-08-31 – 2015-09-01
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 新興感染症菌 Helicobacter cinaedi の感染拡大と動脈硬化症の進展・促進作用 (2015)
  • Author(s): 松永哲郎、藤井重元、井田智章、小野勝彦、津々木博康、澤 智裕、河村好章、赤池孝章.
  • Organizer: 第69回日本細菌学会東北支部総会
  • Place of Presentation: 郡山ビッグアイ（福島県郡山市）
  • Year and Date: 2015-08-21 – 2015-08-22
• [Presentation] 活性イオウ分子システインパースルフィドのタンパク質翻訳機構：タンパク質ポリチオール化 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Organizer: 第42回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 石川県音楽堂、金沢市アートホール、ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-06-29 – 2015-07-01
  • Invited
• [Presentation] 活性システインパースルフィドのメタボロームおよびプロテオーム解析 (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、澤 智裕、土屋幸弘、渡邊泰男、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第15回日本NO学会学術集会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-27
• [Presentation] システインパースルフィドの新しいタンパク質翻訳機構：タンパク質ポリチオール化 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Organizer: 第15回日本蛋白質科学会年会
  • Place of Presentation: あわ銀ホール（徳島市）
  • Year and Date: 2015-06-24 – 2015-06-26
  • Invited
• [Presentation] 活性酸素のシグナル伝達機構の解明 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章.
  • Organizer: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-12
  • Invited
• [Presentation] 活性システインパースルフィドのメタボロミクスとプロテオミクス (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、澤 智裕、土屋幸弘、渡邊泰男、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-12
• [Book] 別冊・医学のあゆみ「レドックスUPDATE ― ストレス制御の臨床医学・健康科学」（淀井淳司、平家俊男 監修／生田孝一、杉田昌彦、塚原孝一、豊國伸哉、前田裕弘 編） (2015)
  • Author(s): 赤池孝章、藤井重元.
  • Total Pages: 341
  • Publisher: 医歯薬出版社
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科環境保健医学分野 教室ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/