2015 Fiscal Year Research-status Report
酸素化休止期腫瘍細胞の感受性をも加味した局所腫瘍制御向上の試み
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26670556
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
増永 慎一郎 京都大学, 原子炉実験所, 教授 (80238914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田野 恵三 京都大学, 原子炉実験所, 准教授 (00183468)
宮武 伸一 大阪医科大学, 医学部, 教授 (90209916)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 放射線治療生物学 / 休止期腫瘍細胞 / 急性低酸素領域 / 腫瘍血管正常化 / p53 status |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍血管の内皮細胞のVEGF (Vascular endothelial growth factor)やVEGF 受容体を標的とするBevacizumab 投与などの血管新生阻害処置が「腫瘍血管正常化」を誘導する事が知られている。この「腫瘍血管正常化」期間中に、固形腫瘍内Q 腫瘍細胞の感受性を選択的に検出する我々の手法を適応した解析では、腫瘍内の急性低酸素領域が効率的に解除された。さらには、腫瘍のシグナル伝達を阻害する事によって間接的にVEGFを標的とする、PI3K (Phosphatidylinositol-3-kinase)を介するtyrosine kinase receptor signaling の阻害効果を有するウォルトマンニンの投与や、やはり血管新生阻害作用を有するサリドマイド投与でも同じく「腫瘍血管正常化」が認められ、さらにはこの期間中に腫瘍内の急性低酸素領域が解除される事も我々の手法によってすでに明らかとなっている。
今年度は、固形腫瘍内Q腫瘍細胞の感受性を加味した局所腫瘍制御に及ぼす腫瘍細胞のp53 statusの影響をさらに詳しく解析し、ガンマ線照射後に認められる回復現象がp53変異腫瘍細胞ではほとんど認めない事、Q腫瘍細胞で顕著に認められた回復現象が、高LET(Linear energy transfer)放射線照射や原子炉熱外中性子線ビーム照射によって、効率よく抑えられる事が明らかとなった。さらに、中性子捕捉療法に必須とされる硼素-10化合物からの10Bの分布効率も腫瘍細胞のp53 statusに影響されることが明らかとなった。今後は、低グルコース環境にあるとも考えられているQ腫瘍細胞の特性も利用し、フェンフォルミンやメトフォルミンのようなビグアナイド系抗糖尿病薬剤の投与を組み合わせ、各腫瘍細胞分画における感受性を選択的により詳細に解析したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
独自に開発したQ 腫瘍細胞の亜分画の酸素化Q腫瘍細胞の感受性を選択的に検出する手法は順調に確立されつつある。しかし、中性子捕捉療法のさらなる展開も大きな目的の一つとしていたが、2011年3月の東日本大震災時の福島第１原発事故対応後に見直された新規制基準への研究用原子炉の対応状況を審査する手続きに長期間を要し、平成27年度には原子炉が運転されなかった。このため、原子炉中性子線ビームを用いた担腫瘍実験動物への照射実験の施行が不可能な状況が続き、本研究課題の遂行状況の遅れの大きな原因の一つとなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の「現存までの達成度」に記載したように、平成27年度には原子炉は運転されなかったために、平成28年度まで研究期間を延長する手続きをすでに済ませている。さらには、ガンマ線照射などの一般的な放射線照射、抗癌剤投与などの腫瘍細胞のDNAを損傷する処置時における酸素化休止期腫瘍細胞の感受性増強を主な目的に変更することもあり得ると考えている。
平成27年度までに明らかにし得た「血管正常化」を示すサリドマイドの併用投与、殺幹細胞特性が報告されたビグアナイド系抗糖尿病薬のメトフォルミンや低グルコース環境下で殺腫瘍細胞効果増強作用を有する同じくビグアナイド系抗糖尿病薬のフェンフォルミンの併用投与による固形腫瘍内の酸素化休止期腫瘍細胞の感受性の変化を詳細に解析したい。特に、メトフォルミンは、経口抗糖尿病薬として現在頻繁に臨床使用されており、有用性が明らかになれば、臨床現場での適応の可能性もかなり大きいと考えられる。
DNA損傷処置後の回復能が大きな酸素化休止期腫瘍細胞分画の感受性を選択的に検出するために要する試薬、抗体などの関係薬品の購入に研究経費の多くをあてざるを得ないと考えている。
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| Causes of Carryover |
独自に開発したQ 腫瘍細胞の亜分画の酸素化Q腫瘍細胞の感受性を選択的に検出する手法は順調に確立されつつある。しかし、中性子捕捉療法のさらなる展開も大きな目的の一つとしていたが、2011年3月の東日本大震災時の福島第１原発事故対応後に見直された新規制基準への研究用原子炉の対応状況を審査する手続きに長期間を要し、平成27年度には原子炉が運転されなかった。このため、原子炉中性子線ビームを用いた担腫瘍実験動物への照射実験の施行が不可能な状況が続き、本研究課題の遂行状況の遅れの大きな原因の一つとなっている。
平成27年度には原子炉は運転されなかったために、平成28年度まで研究期間を延長する手続きをすでに済ませている。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
ガンマ線照射などの一般的な放射線照射、抗癌剤投与などの腫瘍細胞のDNAを損傷する処置時における酸素化休止期腫瘍細胞の感受性増強を主な目的に変更することもあり得る。また、平成27年度までに明らかにし得た「血管正常化」を示すサリドマイドの併用投与、殺幹細胞特性が報告されたビグアナイド系抗糖尿病薬のメトフォルミンや低グルコース環境下で殺腫瘍細胞効果増強作用を有する同じくビグアナイド系抗糖尿病薬のフェンフォルミンの併用投与による固形腫瘍内の酸素化休止期腫瘍細胞の感受性の変化を詳細に解析したい。特に、メトフォルミンは、経口抗糖尿病薬として現在頻繁に臨床使用され、有用性が明らかになれば、臨床現場への適応の可能性もかなり大きい。
DNA損傷処置後の回復能が大きな酸素化休止期腫瘍細胞分画の感受性を選択的に検出するために要する試薬、抗体などの関係薬品の購入に研究経費の多くをあてざるを得ないと考えている。
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[Journal Article] The effect of oxygen pressure during incubation with a 10B-carrier on 10B uptake capacity of cultured p53 wild-type and mutated tumor cells - Dependency on the p53 status of tumor cells and the type of 10B-carrier.2016
Author(s)
Masunaga S, Tatebe H, Nishimura Y, Tano K, Sanada Y, Moriwaki T, Sakurai Y, Tanaka H, Suzuki M, Kondo N, Maruhashi A and Ono K.
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Journal Title
International Journal of Radiation Biology
Volume: 92
Pages: 187-194
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The effect of p53 status of tumor cells on radio-sensitivity of irradiated tumors with carbon-ion beams compared with gamma-rays or reactor neutron beams.2015
Author(s)
Masunaga S, Uzawa A, Hirayama R, Matsumoto Y, Sakurai Y, Tanaka H, Tano K, Sanada Y, Suzuki M, Maruhashi A, Ono K.
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Journal Title
World Journal of Oncology
Volume: 6
Pages: 398-409
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Proteomic analysis of cellular response induced by boron neutron capture reaction in human squamous cell carcinoma SAS cells.2015
Author(s)
Sato A, Itoh T, Imamichi S, Kikuhara S, Fujimori H, Hirai T, Saito S, Sakurai Y, Tanaka H, Nakamura H, Suzuki M, Murakami Y, Baiseitov D, Berikkhanova K, Zhumadilov Z, Imahori Y, Itami J, Ono K, Masunaga S, Masutani M.
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Journal Title
Applied Radiation and Isotopes
Volume: 106
Pages: 213-219
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Localized radiation necrosis model in mouse brain using proton ion beams.2015
Author(s)
Kondo N, Sakurai Y, Takata T, Takai N, Nakagawa Y, Tanaka H, Watanabe T, Kume K, Toho T, Miyatake S, Suzuki M, Masunaga S, Ono K.
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Journal Title
Applied Radiation and Isotopes
Volume: 106
Pages: 242-246
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Improvement of depth dose distribution using multiple-field irradiation in boron neutron capture therapy.2015
Author(s)
Fujimoto N, Tanaka H, Sakurai Y, Takata T, Kondo N, Narabayashi M, Nakagawa Y, Watanabe T, Kinashi Y, Masunaga S, Maruhashi A, Ono, K, Suzuki M.
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Journal Title
Applied Radiation and Isotopes
Volume: 106
Pages: 134-138
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] The effect of fractionated administration of thalidomide at γ-ray irradiation on tumor response and lung metastasis.2016
Author(s)
S. Masunaga, K. Tano, Y. Sanada, Y. Sakurai, H. Tanaka, M. Suzuki, N. Kondo, M. Narabayashi, T. Watanabe, Y. Nakagawa, A. Maruhashi, and K. Ono.
Organizer
International Conference on Translational Research in Radiation Oncology -- Physics for Health in Europe 2016
Place of Presentation
International Center for Conference in Geneva, Geneva, Switzerland
Year and Date
2016-02-15 – 2016-02-19
Int'l Joint Research
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[Presentation] ホウ素‐中性子捕捉療法に用いる次世代型ホウ素薬剤の開発2016
Author(s)
服部 能英，石村 美紀，大田 洋一，竹中 宏誌，上原 幸樹, 浅野 智之, 鈴木 実, 増永慎一郎, 小野 公二，切畑 光統
Organizer
第18回癌治療増感研究シンポジウム、変貌する放射線治療法～物理・化学・生物学増感法のリミックスと免疫学のコラボレーション～
Place of Presentation
奈良県文化会館（奈良県、奈良市）
Year and Date
2016-02-05 – 2016-02-06
Invited
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[Presentation] The effect of oxygen pressure during incubation with a 10B-carrier on 10B uptake capacity of cultured p53 wild-type and mutated tumor cells.2015
Author(s)
Masunaga S, Tatebe H, Nishimura Y, Tano K, Sanada Y, Moriwaki T, Sakurai Y, TanakaH, Suzuki M, Maruhashi A,Ono K.
Organizer
The 15th International Congress of Radiation Research (ICRR)
Place of Presentation
Kyoto International Conference Center, （京都府、京都市）
Year and Date
2015-05-25 – 2015-05-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] The Usefulness of Heavy-ion Beam to the Radioresistance and the Metastatic Potential Enhanced by Cyclic Hypoxia Condition.2015
Author(s)
Matsumoto Y, Yamashita K, Li H, Kaneko Y, Sun L, Moritake T, Uzawa A, Hirayama R, Ando K, Masunaga S, Shirai T, Furusawa Y, Sakurai H.
Organizer
The 15th International Congress of Radiation Research (ICRR)
Place of Presentation
Kyoto International Conference Center, （京都府、京都市）
Year and Date
2015-05-25 – 2015-05-29
Int'l Joint Research
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