2014 Fiscal Year Research-status Report

PD1阻害剤効果規定バイオマーカー探索と新規免疫チェックポイントシグナル分子同定

Research Project

Project/Area Number	26670583
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	前原喜彦九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80165662)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	池田哲夫九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701) 川中博文九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10363334) 岡野慎士九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10380429) [Withdrawn] 沖英次九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70380392)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2016-03-31
Keywords	免疫チェックポイント阻害剤 / PD-1 / PD-L1 / 大腸癌
Outline of Annual Research Achievements	昨年度私達は、化学療法と抗PD-1抗体の併用に関する前臨床試験としての検討を、マウス大腸癌細胞株CT26を用いて行った。まずマウス大腸癌細胞CT26が、PD-L1とMHC class Iを発現していることをFACScanで確認した。つまりCT26 細胞もヒトの癌と同様にMHC class Iにより癌特異的な細胞障害性T 細胞により認識され、PD-L1によりそれを回避していることが示唆された。次に、マウス大腸癌細胞株CT26を皮下移植したマウスを使い、FOLFIRI疑似療法とマウス抗PD-1抗体の併用検討を行った。Balb/c miceではFOLFIRI疑似療法と抗PD-1抗体のそれぞれが抗腫瘍効果を示すが、両者を併用すると、非常に高い効果を示した。しかし、Balb/c nude miceを用いて同じ検討を行うと、予想通りFOLFIRI疑似療法のみ効果を示し、PD-1の効果は全く認められなかった。さらにT細胞で産生されるIFN-γを検出するELISpotアッセイを行うと、CT26細胞を移植したマウスの脾臓では無治療状態でも癌特異的な細胞障害性T細胞が誘導されており、抗癌剤の投与がこれをさらに促進させていた。またPD-1抗体は局所のeffector細胞を腫瘍部位に誘導させることが示唆された。つまり、癌に対する化学療法と免疫チェックポイント阻害剤が高い併用効果が期待されることが明らかとなった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason マウスモデルにて、予想以上に順調に免疫チェックポイント阻害剤と抗癌剤の併用実験が行えたため。本結果は論文にまとめて現在投稿中である。その他臨床検体を用いた検討も順調に推移中。
Strategy for Future Research Activity	肺癌、胃癌、大腸癌、食道癌の臨床検体を用いて、どのような患者が免疫チェックポイント阻害剤の感受性が高く、治療対象となり得るのかを検討する。