2015 Fiscal Year Research-status Report
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26670627
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
豊岡 伸一 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30397880)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890)
山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 助教 (40467733)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | REIC / 肺癌 / 悪性胸膜中皮腫 / NK細胞 / MHC Class-I / GRP78 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は非小細胞肺癌に対するREIC/DKK-3遺伝子発現アデノウイルスベクター（Ad-REIC）による個別化遺伝子治療の開発を目的としている。
具体的には、ヒトおよびマウス由来の肺癌および中皮腫細胞株を用いて、#1 GRP78の発現とAd-REICの抗腫瘍効果の機構解明、#2 Ad-REIC治療と他の抗GRP78効果を有する薬剤の併用効果の検討、#3 免疫応答性マウスモデルを用いたAd-REICの直接・間接効果による治療法の確立、を研究期間内に行うことを予定している。肺癌細胞の小胞体内に局在するシャペロン蛋白であるGRP78の発現が低く、コクサッキーウイルス・アデノウイルス受容体（CAR）の発現が高い細胞株において、Ad-REICに対する感受性が高いことを見出した。また、REIC遺伝子の抗腫瘍効果の機序としては、直接的な小胞体ストレスによるものの他に、免疫学的な機序が考えられている。このことに関して、マウス肺癌細胞株（KLN205）およびマウス中皮腫細胞株（AB12）を用いて、両脇の皮下に皮下腫瘍を作成したアログラフトマウスモデルを樹立し、片側の腫瘍にAd-REICを導入することで、同側のみならず対側の腫瘍にも抗腫瘍効果が得られることを確認している。更に、NK細胞の活性化、マウスMHC Class-I分子の発現上昇を採取した腫瘍の免疫染色により確認しており、腫瘍免疫活性化による抗腫瘍効果が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
In vitroでの検討により、Ad-REIC導入の抗腫瘍効果がJNKのリン酸化を介するアポトーシスの促進であることが明らかとなった。また、マウス由来の肺癌細胞株（CMT64、LL/2）および中皮腫細胞株（AB1、AC29）を新たに入手しており、これらにおけるREIC/Dkk3タンパクの発現および導入効率と抗腫瘍効果の関係を確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者の研究室で樹立した肺癌の薬剤耐性株（シスプラチン、ドセタキセル等の抗癌剤およびゲフィチニブ、アファチニブ等の抗EGFR薬への耐性株）においてもAd-REICの抗腫瘍効果を検討することで、これらの耐性克服の可能性を追求する。また、Ad-REIC治療抵抗性の原因と考えられるGRP78を抑制する薬剤を用いて、Ad-REICの治療効果増幅を目指す。
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| Causes of Carryover |
物品を予定より安く購入できたため、繰越金が出た。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
引き続き物品の購入が必要なため、割り当てる。
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[Presentation] Ｔhe proof of concept of REIC/Dkk-3 gene therapy for thoracic malignancies.2016
Author(s)
Shinichi Toyooka, Ken Suzawa, Kazuhiko Shien, Masakiyo Sakaguchi, Masami Watanabe, Peng Huang, Kei Namba, Hidejiro Torigoe, Hiroki Sato, Junichi Soh, Hiromasa Yamamoto, Yuho Maki, Kazunori Tsukuda, Shuta Tomida, Yasutomo Nasu, Hiromi Kumon, Shinichiro Miyoshi
Organizer
１０ｔｈ AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
Place of Presentation
米国
Year and Date
2016-02-16 – 2016-02-20
Int'l Joint Research
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[Presentation] Adenovirus-mediated REIC/Dkk-3 gene therapy shows indirect antitumor effects on thoracic malignancies through immune system stimulation2015
Author(s)
Ken Suzawa, Kazuhiko Shien, Masakiyo Sakaguchi, Masami Watanabe, Shinsuke Hashida, Junichi Soh, Hiromasa Yamamoto, Yuho Maki, Kazunori Tsukuda, Yasutomo Nasu, Hiromi Kumon, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
Organizer
第74回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
米国
Year and Date
2015-10-08 – 2015-10-10
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[Presentation] Distant bystander effect of REIC/Dkk-3 gene therapy through immune system stimulation in a murine model of thoracic malignancies2015
Author(s)
Ken Suzawa, Kazuhiko Shien, Pen Huang, Masakiyo Sakaguchi, Mototsugu Watanabe, Shinsuke Hashida, Junichi Soh, Hiromasa Yamamoto, Yuho Maki, Hiroaki Asano, Kazunori Tsukuda, Yasutomo Nasu, Hiromi Kumon, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
Organizer
16th World Conference on Lung Cancer
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2015-09-06 – 2015-09-09
Int'l Joint Research
