2014 Fiscal Year Annual Research Report
妊娠成立における低酸素および低酸素応答の生理的意義
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26670714
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 低酸素 / 低酸素誘導因子 / 着床 / 転写調節 / 妊娠 / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胚が子宮内膜管腔上皮に接着し、トロホブラスト（栄養膜細胞）が子宮内膜間質に浸潤・分化し、子宮内膜における血管新生が活性化され、分化した絨毛外栄養膜細胞と子宮内膜由来の血管内皮細胞によって血管が形成され、子宮からの血液が胎盤・胎児に届くようになると、胎児・胎盤は相対的に高酸素状態になる。着床前のヒト子宮内膜表面は低酸素状態であることが報告されている。低酸素の際の主要な転写調節因子である低酸素誘導因子HIFの着床時の子宮における機能はこれまで不明であったため、本研究では、低酸素であることが正常な着床や胚発育に重要であるという仮説のもと、子宮および胚の低酸素応答の重要性をin vivoの実験系で検討した。着床時のマウス子宮内膜が低酸素であることを低酸素プローブPimonidazoleを用いて確認した。受精卵の近傍の子宮内膜上皮および間質において、着床直前から着床直後にかけての子宮は低酸素であることが明らかとなった。次に子宮特異的HIF1a・HIF2aが欠損したマウス（Hif1a-loxP;Pgr-creおよびHif2a-loxP;Pgr-cre）を作成し妊娠の表現型を検討した。HIF1a欠損マウスでは分娩仔数に変化がなかったが、HIF2a欠損マウスではDay5で着床は認められるものの、Day8で着床部位が小さく、Day12ではすべてのマウスで流産した。HIF2aが子宮内膜間質細胞（脱落膜細胞）に局在していることとあわせると、HIF2aが妊娠初期の子宮内膜の低酸素を調節する機能的に主要なHIFであり、脱落膜形成およびその後の妊娠維持に重要である可能性が示された。本研究により、妊娠時の子宮内膜の低酸素およびHIF2誘導が正常な胚の発育や妊娠に必須であることが明らかとなった。
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[Journal Article] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells.2014
Author(s)
Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Am J Reprod Immunol.
Volume: 72
Pages: 496-503
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] SIRT3 positively regulates the expression of folliculogenesis- and luteinization-related genes and progesterone secretion by manipulating oxidative stress in human luteinized granulosa cells.2014
Author(s)
Fu H, Wada-Hiraike O, Hirano M, Kawamura Y, Sakurabashi A, Shirane A, Morita Y, Isono W, Oishi H, Koga K, Oda K, Kawana K, Yano T, Kurihara H, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
Endocrinology.
Volume: 155
Pages: 3079-3087
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation.2014
Author(s)
Haraguchi H, Saito-Fujita T, Hirota Y#, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Yamauchi N, Fukayama M, Bartos A, Cha J, Dey SK, Fujii T, Osuga Y. (#, corresponding author)
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Journal Title
Mol Endocrinol.
Volume: 28
Pages: 1108-1117
DOI
Peer Reviewed
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