2016 Fiscal Year Annual Research Report
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26713005
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
齊藤 達哉 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60456936)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 抗炎症薬 / 自然免疫 / オルガネラ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
過栄養摂取に起因する生活習慣病や大気汚染に起因する呼吸器疾患は現代社会の深刻な健康問題となっており、その発症機序解明と創薬標的同定は薬学分野の重要な研究課題である。マクロファージなどの自然免疫担当細胞は、過栄養摂取により生じる尿酸塩結晶などの代謝物結晶やシリカなどの環境汚染物質に応じて炎症性因子を産生し、生活習慣病や呼吸器疾患の発症要因となる。自然免疫関連受容体であるNLRP3は、これらの刺激性粒子によるファゴソームの損傷に応じてアダプター因子ASCおよびプロテアーゼCaspase-1と共にNLRP3インフラマソームを形成し、サイトカインIL-1betaやIL-18の産生を介して炎症を惹起する。尿酸塩結晶やシリカなどの刺激性粒子によるNLRP3インフラマソームの活性化は痛風や塵肺などの炎症性疾患の発症要因となるため、NLRP3インフラマソーム活性化を抑制する化合物の同定に取り組んだ。我々は、H27年度までに、NLRP3インフラマソームの活性化を抑制する化合物を見出している。また、刺激性粒子はNLRP3インフラマソーム非依存的に細胞死やIL-1alpha産生を誘導することも見出している。H28年度は、刺激性粒子によるIL-1alpha産生, IL-1beta産生, 細胞死誘導を同時に抑制する化合物を同定することに成功した。また、刺激性粒子に応じてマクロファージからNLRP3インフラマソーム非依存的に産生される因子についてプロテオミクスを行い、IL-1alpha以外にも多数の因子が産生されていることを突き止めた。さらに、上記の刺激性粒子による炎症とは別に、ウイルス感染による炎症に関する研究も行った。ウイルスのRNAを認識してエキソソーム依存的に分解する因子が生体防御機構として機能し、ウイルス感染により誘導される脳炎を防いでいることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
刺激性粒子によって誘導されるIL-1alpha産生, IL-1beta産生, 細胞死誘導を抑制する化合物を見出しており、当該化合物は抗炎症薬のリード化合物として期待が持てる。また、NLRP3に依存しない新規経路を介して放出される因子を多数見出しており、新規炎症制御因子の同定に期待が持てる。さらに、RNAウイルス感染による脳炎を抑制する新たな抗ウイルス因子を同定し、原著論文として発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
IL-1alpha産生, IL-1beta産生, 細胞死誘導を抑制する化合物について、作用する活性化ステップを同定する。さらに、当該化合物を様々な炎症性疾患のモデルマウスに投与し、抗炎症薬としての効果を検証する。一方で、プロテオミクスにより同定した刺激性粒子に応じて細胞外に放出される因子については、当該因子のリコンビナントタンパク質や当該因子に対する中和抗体を炎症性疾患のモデルマウスに投与し、炎症を制御する活性を有しているか否かを検証する。
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| Causes of Carryover |
H29年3月に納品となり、支払いが完了していないため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
H29年4月に支払いが完了する予定である。
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[Journal Article] Atg9a deficiency causes axon-specific lesions including neuronal circuit dysgenesis.2017
Author(s)
Yamaguchi J, Suzuki C, Nanao T, Kakuta S, Ozawa K, Tanida I, Saitoh T, Sunabori T, Komatsu M, Tanaka K, Aoki S, Sakimura K, Uchiyama Y
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Journal Title
Autophagy
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response.2017
Author(s)
Kozaki T, Komano J, Kanbayashi D, Takahama M, Misawa T, Satoh T, Takeuchi O, Kawai T, Shimizu S, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 114
Pages: 2681-2686
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Bone protective functions of Netrin 1.2016
Author(s)
Maruyama K, Kawasaki T, Hamaguchi M, Hashimoto M, Furu M, Ito H, Fujii T, Takemura N, Karuppuchamy T, Kondo T, Kawasaki T, Fukasaka M, Misawa T, Saitoh T, Suzuki Y, Martino MM, Kumagai Y, Akira S
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 291
Pages: 23854-23868
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impaired Autophagy in Macrophages Promotes Inflammatory Eye Disease.2016
Author(s)
Santeford A, Wiley LA, Park S, Bamba S, Nakamura R, Gdoura A, Ferguson TA, Rao PK, Guan JL, Saitoh T, Akira S, Xavier R, Virgin HW, Apte RS
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Journal Title
Autophagy
Volume: 12
Pages: 1876-1885
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Book] 日本臨床 増刊号 高尿酸血症・低尿酸血症 Vol.74, No.92016
Author(s)
藤森 新, 山中 寿, 箱田 雅之, 谷口 敦夫, 細山田 真, 髙濵 充寛, 齊藤 達哉, 森崎 隆幸, 森崎 裕子, 久原 とみ子, 安西 尚彦, 大谷 真由, 降幡 知巳, 佐藤 啓造, 藤城 雅也, 李 暁鵬, 勝又 義直, 中村 真希子, 市田 公美, 東 幸仁 他
Total Pages
464(31-36)
Publisher
日本臨牀社
