2017 Fiscal Year Annual Research Report
Pathological significance of T cell plasticity in arthritis and development of novel therapies
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26713015
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小松 紀子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (20553358)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 自己免疫疾患 / T細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチ(RA)は慢性的な滑膜炎と骨破壊を特徴とする炎症性骨疾患である。RAにおけるFoxp3+Treg/Th17細胞バランスの重要性は広く認識されている。申請者は以前、関節炎誘導性Th17細胞が、Foxp3+T細胞から分化転換することを見出した。本年度では新規に同定した関節炎誘導性T細胞の分化や病原性を司る分子基盤や関節炎の骨破壊における病理的役割の解明を目指した。Foxp3+T細胞由来のTh17細胞の特異的発現因子群の探索をマイクロアレイ、プロテオーム解析により行った。遺伝子制御系を用いて分化転換に及ぼす機能を試験管内で評価し、候補分子を複数同定し、遺伝子欠損マウスを作製した。今後も表現型解析を継続して進め、Foxp3+T細胞由来のTh17細胞の分化や病原性を司る分子基盤の解明に繋げる。また、関節炎の骨破壊の実行役である破骨細胞はRANKLにより分化し、滑膜線維芽細胞はRANKLを高く発現するが、自己免疫性関節炎における滑膜線維芽細胞のRANKL発現の意義は明らかでなかった。本研究において、滑膜線維芽細胞でRANKL欠損するマウスを関節炎モデル感受性のマウス背景にて新たに作製し、関節炎を誘導すると炎症は最大レベルまで誘導される一方で関節部位の骨破壊は抑制されたことから、滑膜線維芽細胞のRANKLは炎症の成立ではなく炎症局所の骨破壊の誘導に重要であることが分かった。したがってFoxp3+T細胞由来のTh17細胞は主に滑膜線維芽細胞のRANKL発現を誘導することで骨破壊に寄与することが考えられた。本研究によりT細胞-滑膜線維芽細胞-RANKLが関節炎の骨破壊の主軸の一つとなることが示された。今後のさらなる分子機構の解明はRAの骨破壊のメカニズムの理解と治療法の開発に貢献するものと考えられる。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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