Epigenetic dysregulation of homeobox genes in radiation-induced rat mammary carcinogenesis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26740022
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 臺野 和広 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, 主任研究員(定常) (90543299)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 発がん / 発生 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

乳腺は、放射線発がん感受性の高い組織である。しかしながら、放射線で誘発された腫瘍におけるエピジェネティック異常に関する知見は未だ乏しい。これまで申請者らは、放射線で誘発されたラット乳がんにおいて、マイクロアレイを用いた網羅的DNAメチル化解析を行い、乳がんの50％以上において、高頻度にDNAメチル化異常を伴う新規がん関連遺伝子候補を複数見いだした。興味深いことに、候補遺伝子の大部分は、ホメオボックスと呼ばれる転写因子をコードする遺伝子であった。本研究は、ホメオボックス遺伝子のエピジェネティックな異常と、それらを制御するポリコーム/トリソラックス群タンパク質発現の異常が、放射線被ばくによる乳腺組織の多段階発がん過程のどのステップで引き起こされるか、さらには、発がんに結びつくメカニズムを明らかにすることを目的とする。
今年度は、放射線照射後に生じたラット乳腺の前がん病変の解析を行うと共に、候補遺伝子の変異解析を行った。その結果、前がん病変において発現異常が観察されるポリコーム群タンパク質と、DNAメチル化及び発現量低下が観察されるホメオボックス遺伝子１種を同定した。候補遺伝子の変異解析の結果、ヒストン脱アセチル化、クロマチンリモデリングに機能するエピジェネティック調節遺伝子4種において、遺伝子変異を検出した。これらの結果から、ポリコーム群タンパク質と一部のホメオボックス遺伝子にけるDNAメチル化は、乳腺の放射線発がんの初期に観察される現象であること、乳腺の発生やがん化に関わるエピジェネティック調節遺伝子変異が放射線による乳腺の発がんに関わっていることが示唆された。今年度の研究結果は、放射線誘発乳がんに関与する原因遺伝子の同定に繋がると共に、エピジェネティックな放射線発がん機構を明らかにするための有益な情報となる。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of genes involved in the PI3K/Akt pathway in radiation- and MNU-induced rat mammary carcinomas (2017)
  • Author(s): Showler K, Nishimura M, Daino K, Imaoka T, Nishimura Y, Morioka T, Blyth BJ, Kokubo T, Takabatake M, Fukuda M, Moriyama H, Kakinuma S, Fukushi M, Shimada Y
  • Journal Title: Journal of Radiation Research Volume: 58 Pages: 183-194
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw097
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research