老化による異常ミトコンドリア処理機構の破綻における脳由来神経栄養因子の役割の解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26750331
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 高田 真吾 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (60722329)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / 骨格筋 / 運動能力 / エネルギー代謝 / 老化・加齢 / マイオカイン / 筋収縮

Outline of Annual Research Achievements

老化は万人に生じる事象であり、妨げることができない。特に、老化によるミトコンドリアの機能的・形態的障害（ミトコンドリア不全）はあらゆる臓器において、代謝疾患を惹起する。脳由来神経栄養因子（BDNF）はTrkB受容体を介して、ミトコンドリア機能・量を調節し、細胞におけるエネルギー代謝において極めて重要な役割を担っている。本研究の目的は、BDNF-TrkBの活性化が、老化に伴うミトコンドリア不全によるエネルギー代謝異常による疾患の発症・進展を抑制するという仮説を検証するとともに、BDNF-TrkBシグナル制御によるミトコンドリアの機能的・形態的適正化という独自の概念に基づく新たな老化、疾患予防・治療を目指すものである。
BDNFはTrkB受容体を介して、神経の成長・分化、シナプスの可塑性に関与することが知られている。我々はヒトにおける血中BDNFレベルが老化に伴い低下することを明らかにした。近年、BDNFは脳ミトコンドリア機能の増加、また、PGC-1αを介してニューロン樹状突起棘のミトコンドリア生合成を増加することが報告された。さらに、骨格筋培養細胞において、BDNFはAMPKのリン酸化を介して脂肪酸酸化を亢進することが報告されている。我々も、BDNF-TrkBシグナルの活性化がAMPK-Sirt1-PGC-1α経路の活性化を介して、骨格筋ミトコンドリア機能および量を制御することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究目的である１）骨格筋ミトコンドリア機能およびBDNF-TrkBシグナルが老化によって低下することを明らかにした。２）BDNFノックアウトマウスが骨格筋ミトコンドリア機能不全を呈することを明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

老化マウスのミトコンドリア処理機構制御におけるBDNFシグナルの役割の解析を行う。
老化マウス（正常およびBDNF KO）の骨格筋もしくはBDNFノックアウトマウスおよび骨格筋BDNFもしくはTrkBノックダウン細胞より得られたミトコンドリアを用いて、平成26年度計画で行う上記①‐⑦を評価する。また、老化におけるミトコンドリア処理機構におけるBDNF-TrkB活性化の効果の検討として、老化マウスにおけるリコンビナントヒトBDNF投与の効果の検討、老化マウスにおけるTrkB受容体作動薬（7,8-DHF）投与の効果の検討、BDNFノックアウトマウスにおけるミトコンドリア処理機構の検討を行う。
最終年度は論文の作成、学会発表を行い、北海道大学大学院医学研究科循環病態内科学のホームページやニュースレターなどを通じて、研究成果を社会へ発信する。

Causes of Carryover

旅費の支出が見積もりより少なく、残金が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

消耗品の購入に使用する。

Research Products

• [Journal Article] (Pro)renin receptor in skeletal muscle is involved in the development of insulin resistance associated with postinfarct heart failure in mice (2014)
  • Author(s): Fukushima A, Kinugawa S, Takada S, Matsushima S, Sobirin MA, Ono T, Takahashi M, Suga T, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Kadoguchi T, Yokota T, Okita K, Tsutsi H
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab Volume: 307 Pages: E503-E514
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Intramyocellular Lipid is Increased in the Skeletal Muscle of Patients with Dilated Cardiomyopathy with Lowered Exercise Capacity (2014)
  • Author(s): Hirabayashi K, Kinugawa S, Yokota T, Takada S, Fukushima S, Suga T, Takahashi M, Ono T, Morita N, Omokawa M, Harada K, Oyama-Manabe N, Shirato H, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: 176 Pages: 1110-1112
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Combination of exercise training and diet restriction normalizes limited exercise capacity and impaired skeletal muscle function in diet-induced diabetic mice (2014)
  • Author(s): Suga T, Kinugawa S, Takada S, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Takahashi M, Sobirin MA, Ono T, Hirabayashi K, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 155 Pages: 68-80
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pioglitazone ameliorates the lowered exercise capacity and impaired mitochondrial function of the skeletal muscle in type 2 diabetic mice (2014)
  • Author(s): Takada S, Hirabayashi K, Kinugawa S, Yokota T, Matsushima S, Suga T, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Mizushima W, Masaki Y, Furihata T, Katsuyama R, Okita K, Tsutsui H
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 740 Pages: 690-696
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Brain-Derived Neurotrophic Factor Maintains Exercise Capacity And Mitochondrial Function In The Skeletal Muscle Through Ampk-Pgc1α Signaling (2014)
  • Author(s): Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Mizushima W, Fukushima A, Furihata T, Kadoguchi T, Yokota T, Suga T, Okita K, Tsutsui H
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] 心筋梗塞後心不全における骨格筋ミトコンドリア機能および運動能力に対するDPP-4阻害薬の効果 (2014)
  • Author(s): 髙田真吾，絹川真太郎，正木芳宏，菅 唯志，門口智泰，沖田孝一，筒井裕之
  • Organizer: 第69回日本体力医学会
  • Place of Presentation: 長崎大学文京キャンパス（長崎県、長崎市）
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-21
• [Presentation] Sesamin Improves Lowered Exercise Capacity, Mitochondrial Dysfunction in the Skeletal Muscle from High Fat Diet-Induced Diabetic Mice (2014)
  • Author(s): Takada S, Kinugawa S, Takemoto D, Masaki Y, Kadoguchi T, Yokota T, Matsushima S, Fukushima A, Homma T,Furihata T, Suga T, Katsuyama R, Ono Y, Shibata H, Okita K, Tsutsui H
  • Organizer: 50th EASD Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2014-09-15 – 2014-09-18
• [Presentation] BDNFは骨格筋ミトコンドリア機能および運動能力を制御する (2014)
  • Author(s): 髙田真吾、絹川真太郎、門口智泰、沖田孝一、筒井裕之
  • Organizer: 第20回日本心臓リハビリテーション学会
  • Place of Presentation: 京都市勧業館みやこめっせ（京都、京都市）
  • Year and Date: 2014-07-19 – 2014-07-20