2015 Fiscal Year Annual Research Report
がん原遺伝子RASの活性化異変が引き起こす遺伝子サイレンシング機構の解明
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26830064
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
舟山 亮 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20452295)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / 転写 / RAS / サイレンシング / shRNA / スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん原遺伝子RASの活性化型の変異が、がん抑制性の遺伝子群を転写抑制する分子機構を解明する。平成26年度までに、RASの下流のリン酸化酵素Erk2の酵素活性が転写抑制に必要であることを示した。また、RASシグナルに応答して転写抑制される30個の遺伝子を新たに同定した。
平成27年度には、Erk2がRNA polymerase II（RNP2）をリン酸化して、標的遺伝子を転写抑制している可能性を検証した。活性化型RAS遺伝子を発現したNIH3T3細胞では、RNP2のリン酸化状態が亢進しており、RASシグナルによってRNP2がリン酸化されていることが示唆された。そこでChIP解析により、転写抑制される遺伝子の周辺にErk2が結合しているか検証したが、本研究ではErk2とクロマチンとの結合を示す証拠は得られなかった。Erk2は核質でRNP2をリン酸化して、そのクロマチン結合能と標的遺伝子の発現パターンを変化させているのかもしれない。
また平成27年度には、ヒストンH3K27me3修飾がEphx1遺伝子の転写抑制において果たす役割を解析した。CRISPR-Cas9実験系を用いて、Ephx1遺伝子の転写開始点周辺のDNA配列を欠失させ、Ephx1遺伝子の転写を強制的に停止させた。その結果、転写が停止したEphx1遺伝子周辺では、RASシグナル非依存的にH3K27me3修飾量が増加した。このことから、ヒストンメチル化酵素はRASシグナルに応答して標的遺伝子にH3K27me3修飾を導入するのではなく、単に転写が停止した遺伝子にH3K27me3修飾を導入していると考えられた。
研究期間全体を通じて、細胞のがん化の過程で起こるRAS遺伝子変異とそれに伴う細胞増殖シグナルが、がん抑制性の遺伝子を含む遺伝子群を転写抑制する分子機構を明らかにした。
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[Journal Article] Human genetic variation database, a reference database of genetic variations in the Japanese population.2016
Author(s)
Higasa K, Miyake N, Yoshimura J, Okamura K, Niihori T, Saitsu H, Doi K, Shimizu M, Nakabayashi K, Aoki Y, Tsurusaki Y, Morishita S, Kawaguchi T, Migita O, Nakayama K, Nakashima M, Mitsui J, Narahara M, Hayashi K, Funayama R, Yamaguchi D, Ishiura H et al.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The artificial loss of Runx1 reduces the expression of quiescence-associated transcription factors in CD4(+) T lymphocytes.2015
Author(s)
Wong WF, Kohu K, Nagashima T, Funayama R, Matsumoto M, Movahed E, Tan GM, Yeow TC, Looi CY, Kurokawa M, Osato M, Igarashi K, Nakayama K, Satake M.
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Journal Title
Mol Immunol.
Volume: 68
Pages: 223-33
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Genomic analysis identifies candidate pathogenic variants in 9 of 18 patients with unexplained West syndrome.2015
Author(s)
Hino-Fukuyo N, Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Niihori T, Sato R, Suzuki T, Kudo H, Sato Y, Nakayama T, Kakisaka Y, Kubota Y, Kobayashi T, Funayama R, Nakayama K, Uematsu M, Aoki Y, Haginoya K, Kure S.
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Journal Title
Hum Genet.
Volume: 134
Pages: 649-58
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mutations in MECOM, Encoding Oncoprotein EVI1, Cause Radioulnar Synostosis with Amegakaryocytic Thrombocytopenia.2015
Author(s)
Niihori T, Ouchi-Uchiyama M, Sasahara Y, Kaneko T, Hashii Y, Irie M, Sato A, Saito-Nanjo Y, Funayama R, Nagashima T, Inoue S, Nakayama K, Ozono K, Kure S, Matsubara Y, Imaizumi M, Aoki Y.
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Journal Title
Am J Hum Genet.
Volume: 97
Pages: 848-54
DOI
Peer Reviewed
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