2015 Fiscal Year Annual Research Report
Tie1細胞外ドメインによる腫瘍血管新生の制御機構の解明
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26830072
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山川 大史 大阪大学, 微生物病研究所, 研究員 (20631097)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 腫瘍血管新生 / 血管内皮細胞 / Tie1 / Tie2 / 血管新生阻害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管新生は血管内皮細胞から壁細胞が離脱し、血管内皮細胞の増殖・遊走が誘導されて生じる。血管新生を誘導するいくつかの増殖因子・サイトカインは、血管の安定化に関与するTie1受容体の切断を促すことが知られている。そのためTie1切断は血管新生の開始に関わることが示唆されてきたが、Tie1切断と血管新生の関与は不明であった。
我々はこれまでに、切断されたTie1細胞外ドメインが血管新生抑制効果を有することを明らかにしてきた。そこで本研究では、Tie1細胞外ドメインによる血管新生抑制効果の作用機序の解明に取り組み、新規血管新生阻害法への応用を目指した。Tie1細胞外ドメインは血管内皮細胞に直接作用し、増殖抑制・管腔形成抑制効果があることを証明した。また、Tie1細胞外ドメインが増殖血管内皮細胞に発現する細胞表面タンパク質（Tie1 ectodmain binding protein:TEBP）に結合することを明らかにした。Tie1のTEBP結合配列のアミノ酸置換を行うと、血管新生抑制効果が打ち消された。このことから、血管新生誘導刺激はTie1を切断させるが、産生されたTie1細胞外ドメインはTEBPに作用することで血管新生抑制に機能することが明らかとなった。さらに、Tie1切断の生理的意義を明らかにするため、Tie1が切断されないマウスを作製し、組織学的な解析を行ったところ、正常組織血管や発育には影響はないが、マトリゲルプラグアッセイや腫瘍皮下移植によって血管新生を誘導させると、異常な新生血管が形成され、血液の貯留や腫瘍増大が生じた。以上の結果から、Tie1細胞外ドメインは内因性の血管新生抑制因子として、病的血管新生現場で貢献していることが示唆された。
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[Journal Article] APJ Regulates Parallel Alignment of Arteries and Veins in the Skin.2015
Author(s)
Kidoya H, Naito H, Muramatsu F, Yamakawa D, Jia W, Ikawa M, Sonobe T, Tsuchimochi H, Shirai M, Adams RH, Fukamizu A, Takakura N.
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Journal Title
Dev Cell
Volume: 33
Pages: 247-259
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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