Development of novel small molecules degrading microtubule-associated proteins

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26860049
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: 大岡 伸通 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (80568519)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ユビキチン / プロテアソーム / TACC3 / IAP

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、細胞内でユビキチン・プロテアソーム経路により微小管制御タンパク質TACC3を選択的に分解するハイブリッド化合物、SNIPER(TACC3)を設計合成し、その薬効を評価すると共に活性の作用メカニズムを解明することを目的とする。
TACC3に直接結合し、その活性を阻害することが報告されている化合物KHS108に、ユビキチンリガーゼcIAP1に対するリガンド化合物であるMeBSをリンカーで繋いだハイブリッド化合物をSNIPER(TACC3)として合成した。様々ながん細胞株で、SNIPER(TACC3)はTACC3タンパク質をユビキチン・プロテアソーム系により選択的に分解することを明らかにした。
メカニズム解析により、SNIPER(TACC3)によるTACC3のユビキチン化は予想に反してcIAP1依存的には起こっておらず、別のユビキチンリガーゼ複合体APC/CCDH1依存的に起こっていることがわかった。SNIPER(TACC3)はその化合物構造全体でAPC/CCDH1に結合し、TACC3とAPC/CCDH1の結合を増強していることを明らかにした。
SNIPER(TACC3)は正常細胞と比較してTACC3を高発現しているがん細胞に対して選択的に、TACC3の分解依存的なアポトーシスを誘導することを明らかにした。またSNIPER(TACC3)はアポトーシスと並行して、パラトーシスとして知られるネクローシス様の細胞死をがん細胞特異的に誘導することを明らかにした。SNIPER(TACC3)はXIAPによるTACC3とは異なるタンパク質のユビキチン化を誘導し、ユビキチン化凝集体を形成させることでがん細胞のパラトーシスを誘導していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] SNIPER(TACC3) induces cytoplasmic vacuolization and sensitizes cancer cells to Bortezomib. (2017)
  • Author(s): Ohoka N, Nagai K, Shibata N, Hattori T, Nara H, Cho N, Naito M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13198.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] In Vivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-dependent Protein Erasers (SNIPERs). (2017)
  • Author(s): Ohoka N, Okuhira K, Ito M, Nagai K, Shibata N, Hattori T, Ujikawa O, Shimokawa K, Sano O, Koyama R, Fujita H, Teratani M, Matsumoto H, Imaeda Y, Nara H, Cho N, Naito M.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 292 Pages: 4556-4570
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.768853.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 大岡伸通, 鈴木孝昌, 橋井則貴, 出水庸介, 栗原正明, 石井明子, 内藤幹彦 (2017)
  • Author(s): 分子標的薬オフターゲット効果の新しい評価法開発
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-24 – 2017-03-27
• [Presentation] 低分子化合物SNIPERによる細胞内ユビキチン化機構の制御と創薬への応用 (2016)
  • Author(s): 大岡伸通, 奥平桂一郎, 永井克典, 伊東昌宏, 柴田識人, 服部隆行, 宇治川治, 佐野修, 小山亮吉, 今枝泰宏, 奈良洋, 長展生, 内藤幹彦
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 低分子化合物SNIPERによるin vivoプロテインノックダウンと抗腫瘍活性評価 (2016)
  • Author(s): 大岡伸通, 柴田識人, 服部隆行, 内藤幹彦
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] 低分子化合物SNIPERによるin vivoプロテインノックダウン (2016)
  • Author(s): 大岡伸通, 奥平桂一郎, 服部隆行, 内藤幹彦
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 大分
  • Year and Date: 2016-05-30 – 2016-06-01
• [Patent(Industrial Property Rights)] 複素環化合物 (2016)
  • Inventor(s): 内藤幹彦, 大岡伸通, 柴田識人, 奥平桂一郎, 他12名
  • Industrial Property Rights Holder: 内藤幹彦, 大岡伸通, 柴田識人, 奥平桂一郎, 他12名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2016-196803号
  • Filing Date: 2016-10-04